[發明專利]瑞舒伐中間體主鏈醇的制備方法

無效

• 申請號: 201210529840.8
• 申請日: 2012-12-11
• 公開（公告）號: CN103864697A
• 公開（公告）日: 2014-06-18
• 發明（設計）人: 何為;張衡;董雪平;張曉文;唐盈;吳國文;周志亮
• 申請（專利權）人: 潤澤制藥（蘇州）有限公司
• 主分類號: C07D239/42
• 分類號: C07D239/42
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種瑞舒伐中間體主鏈醇的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

(1)主鏈酸

的制備：

以異丁酰乙酸酯為起始原料，在反應器中加入氟苯甲醛、尿素、甲醇、氯化亞銅和濃硫酸后加熱回流至完全反應，冷卻攪拌后，將反應液抽濾、烘干，得產物4；

以上述步驟得到的所述產物4為原料，在反應器中加入硝酸后，將所述產物4加入反應器中反應，反應結束后將反應液抽濾、烘干，得產物5；

以上述步驟得到的所述產物5為原料，在反應器中加入碳酸鉀、醋酸丁酯后攪拌加熱，然后加入對苯磺酰氯繼續反應，然后加入N-甲基甲磺酰胺并加熱回流，反應結束后加入水、乙酸乙酯，靜置、分液后將有機層干燥、旋干、重結晶、抽濾、烘干，得產物6；

以上述步驟得到的所述產物6為原料，加入甲醇、還原劑及水，加熱回流至完全反應，然后濃縮、調PH值、抽濾、烘干，得主鏈酸產物7；

(2)主鏈醇

的制備：

以步驟(1)中得到的主鏈酸產物7為原料，在反應器中加入四氫呋喃、路易斯酸、硼氫化鈉進行反應，反應結束后加水并提取后，有機層水洗、干燥、濃縮、重結晶后，得主鏈醇產物8；

其制備路線如下：

其中，式中R為C1～C6的烷基或C6～C12的芳基，路易斯酸為三氯化鋁、三氯化鐵、氯化鋅、三氟化硼乙醚絡合物、三氟化硼四氫呋喃絡合物、三氯化鈰、溴化鎂、氯化鈷或碘。

2.根據權利要求1所述的瑞舒伐中間體主鏈醇的制備方法，其特征在于，制備所述步驟(1)中產物5時，硝酸的質量濃度優選為65%，將體系冷卻至10℃以下，分批加入產物4時控制體系溫度在20℃以下；加畢，加熱至25～40℃至反應完全，冷卻至0～5℃后加入水，用質量濃度為10～40%的氫氧化鈉或氫氧化鉀調節PH值。

3.根據權利要求1所述的瑞舒伐中間體主鏈醇的制備方法，其特征在于，制備所述步驟(1)中產物6時，在室溫下加入N-甲基甲磺酰胺。

4.根據權利要求1所述的瑞舒伐中間體主鏈醇的制備方法，其特征在于，在制備所述步驟(1)中產物7時，反應結束后的濃縮液在冰水浴中優選用濃度為3N的鹽酸調節PH至中性。

5.根據權利要求1所述的瑞舒伐中間體主鏈醇的制備方法，其特征在于，在制備所述步驟(2)中產物8時，在20℃以下分批加入硼氫化鈉，然后升溫至60～90℃進行反應，反應結束后加水淬滅反應，用乙酸乙酯提取兩次后得到有機層。

6.根據權利要求1所述的瑞舒伐中間體主鏈醇的制備方法，其特征在于，所述產物6經酸解、堿解或氫解后獲得所述主鏈酸產物7。

7.根據權利要求6所述的瑞舒伐中間體主鏈醇的制備方法，其特征在于，所述酸解采用的試劑為硫酸、鹽酸、磷酸或多聚磷酸；所述堿解采用的試劑為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀或碳酸鈉。