[發(fā)明專利]阿奇霉素滲透泵控釋片及其制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210529565.X
• 申請日: 2012-12-10
• 公開（公告）號: CN103860515A
• 公開（公告）日: 2014-06-18
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張繼穩(wěn);郭楨;伍麗
• 申請（專利權(quán)）人: 中國科學(xué)院上海藥物研究所
• 主分類號: A61K9/30
• 分類號: A61K9/30;A61K9/44;A61K31/7052;A61P31/04
• 代理公司: 北京金信立方知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11225
• 代理人: 朱梅;嚴(yán)彩霞

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及阿奇霉素單層、雙層滲透泵控釋片及其制備方法。

背景技術(shù)

阿奇霉素的結(jié)構(gòu)式如下，其化學(xué)名稱為：(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-己吡喃糖基)氧]-2-乙基-3,4,10-三羥基-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-11-[[3,4,6-三脫氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-己吡喃糖基]氧]-1-氧雜-6-氮雜環(huán)十五烷-15-酮。

阿奇霉素(Azithromycin)屬于15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，比紅霉素具有更廣泛的抗菌譜，對流感嗜血桿菌、β-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生菌有很強的抑制作用。阿奇霉素在體內(nèi)具有獨特的吞噬細(xì)胞傳遞機制，即給藥后阿奇霉素迅速集中到多形核白細(xì)胞中(PMN)及巨噬細(xì)胞中，隨著吞噬細(xì)胞的遷移將其轉(zhuǎn)運至感染部位，使感染組織中具有很高的濃度，并保持一個很長的時間。同時，這種轉(zhuǎn)運機制決定了其獨特的藥代動力學(xué)特性，與β-內(nèi)酰胺、大環(huán)內(nèi)酯和喹諾酮類藥物相比，有更高的分布容積、更長的消除半衰期(組織半哀期為68～76h，血漿半衰期為35～48h)、更廣泛的細(xì)胞滲透性，其組織濃度可比胞外濃度高300倍。目前臨床上常用的口服給藥劑型為片劑，規(guī)格為100mg/片、125mg/片、250mg/片或500mg/片。有兩種服用方法：(1)第1日0.5g頓服，第2～5日每日0.25g頓服；(2)每日0.5g頓服，連服3日。阿奇霉素屬于濃度依賴型抗生素，這兩種服藥方法均可維持有效抗菌濃度8～10天。

阿奇霉素水溶性差，人體生物利用度低，臨床上往往先將阿奇霉素與酸制成相應(yīng)的阿奇霉素鹽以增加其水溶性，然后再制成相應(yīng)的制劑，但阿奇霉素鹽在溶液狀態(tài)下穩(wěn)定性較差，對酸、熱、氧化等因素較敏感，為其質(zhì)量控制帶來了不穩(wěn)定因素。阿奇霉素-N-氧化物和3’-去克拉定糖阿奇霉素為阿奇霉素氧化和酸降解物，其中酸降解物為主要降解形式（張斗勝,王悅雯,李進等，國產(chǎn)注射用阿奇霉素雜質(zhì)譜及其與成鹽工藝相關(guān)性的考察[J].藥物分析雜志,2011,31(8)）。而且阿奇霉素水溶性鹽在制備過程中需要應(yīng)用冷凍干燥、噴霧干燥、減壓干燥等復(fù)雜工藝。

截止到2011年1月，全國共有近40家企業(yè)獲得了阿奇霉素制劑的生產(chǎn)許口，此外正在進行申報生產(chǎn)批件的廠家則有近30家，但上述申報以及生產(chǎn)的藥品絕大多數(shù)為注射劑仿制藥，主要為注射用粉針劑、普通片劑、膠囊劑、干混懸劑等，緩控釋口服制劑方面僅有輝瑞（CN?1149831A）和陶氏制藥公司（CN?101861138A），但此兩項專利中滲透泵制劑體外試驗均在pH?6.0的緩沖液中或pH?1.0的溶液中進行或兩種溶液組合使用，均非接近生理條件（大部分藥物在小腸中釋放，人正常小腸環(huán)境pH為6.8）下的釋放模擬試驗，其中輝瑞公司的體外釋放試驗僅為6h。

根據(jù)阿奇霉素的作用機制和藥代動力學(xué)特點，為了增強阿奇霉素的質(zhì)量控制及改善患者的耐受性，本申請的發(fā)明人制備了含酸性助溶劑的阿奇霉素滲透泵片，且工藝簡便。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的一個目的是提供一種阿奇霉素滲透泵控釋片，所述阿奇霉素滲透泵控釋片由片芯和帶有小孔的半透性薄膜包衣構(gòu)成，其中，基于片芯的總重量，所述片芯包含20-80wt%，優(yōu)選30-60wt%，最優(yōu)選35-50wt%的阿奇霉素；5-50wt%，優(yōu)選5-30wt%，最優(yōu)選5-15wt%的酸性助溶劑；5-50wt%，優(yōu)選10-50wt%，最優(yōu)選20-50wt%的骨架基質(zhì)和1-60wt%，優(yōu)選1-50wt%藥學(xué)上可接受的輔料。

所述酸性助溶劑同時起調(diào)節(jié)藥室內(nèi)滲透壓的作用，其為有機酸、無機酸或其組合物，具體而言，所述酸性助溶劑為選自枸櫞酸、酒石酸、乳糖酸、馬來酸、富馬酸、門冬氨酸中的一種或多種，優(yōu)選為選自枸櫞酸和酒石酸中的一種或兩種，最優(yōu)選為枸櫞酸；

所述骨架基質(zhì)為選自乙基纖維素、羥丙纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚維酮、共聚維酮、卡波姆、丙烯酸樹脂、硬脂酸和十八醇中的一種或多種，優(yōu)選為選自分子量為2500-3000000的聚維酮和分子量為30000-60000的共聚維酮S-630中的一種或兩種，最優(yōu)選為分子量為30000-60000的共聚維酮S-630；