[發明專利]酮洛芬滲透泵片及其制備方法

有效

• 申請號: 201210529561.1
• 申請日: 2012-12-10
• 公開（公告）號: CN103860509A
• 公開（公告）日: 2014-06-18
• 發明（設計）人: 張繼穩;伍麗;郭楨;殷憲振;李海燕
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: A61K9/24
• 分類號: A61K9/24;A61K9/32;A61K9/36;A61K9/44;A61K31/192;A61P29/00
• 代理公司: 北京金信立方知識產權代理有限公司 11225
• 代理人: 朱梅;張皓

技術領域

本發明屬醫藥技術領域，具體涉及一種難溶性苯丙酸類藥物酮洛芬的滲透泵片及其制備方法。

背景技術

非甾體抗炎藥（NSAIDs）是全球使用最多的藥物種類之一，每天大約有3000萬人在使用。隨著NSAIDs使用的增多，這類藥物的安全性問題也越來越受到臨床醫師、藥師、患者、社會和政府的關注，特別是默沙東公司于2004年10月宣布從全球市場撤回萬絡（羅非昔布），FDA認為NSAIDs存在潛在的心血管和消化道出血風險，要求這些藥品生產廠家在其說明書中提出警示，使NSAIDs的安全用藥再獲關注。

酮洛芬（酮基布洛芬、酮布芬、優洛芬、Ketoprofen、KPF），化學名稱為2-(3-苯甲酞基苯基)丙酸，亦稱間苯甲酞氫化阿托酸，是一種α-芳基丙酸非甾體類抗炎藥物，此類藥物均具有一個手性中心，臨床使用其外消旋體或右旋體。酮洛芬由法國Rhonepopune公司于1972年上市，為白色結晶性粉末，無臭或幾乎無臭，在甲醇中極易溶，在乙醇、丙酮或乙醚中易溶，而在水中幾乎不溶。其結構式如下：

酮洛芬臨床上主要用于治療風濕性或類風濕性關節炎骨關節炎、強直性脊椎炎、痛風、痛經等。近幾十年來美國、日本、德國、加拿大、丹麥等國先后將此藥以膠囊、片劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、外用洗劑等劑型用于臨床。我國于1982年也合成了酮洛芬，并以膠囊、片劑用于臨床。普通常規制劑進入體內以后具有明顯的血藥濃度“峰谷”現象，會帶來對治療效果和安全性的影響，一日服藥數次，患者順應性不好。滲透泵技術從20世紀70年代問世以來，一直是控釋給藥載體的典范，美國Alza公司于1970年首先開發了滲透泵片，將這類制劑定名為系統。滲透泵以單層和雙層模式最為常見，藥物以零級速率釋放，降低了峰谷現象，使藥物因血藥濃度波動而產生的毒副反應降低到最小，非常適合于治療指數小的藥物；相對于普通制劑，藥物恒速釋放的時間明顯延長（通常為12-24小時），因此可減少服藥次數，提高患者順應性，減輕刺激和不良反應，特別適用于半衰期短、需頻繁服用的藥物；相對于其它緩控釋制劑，其釋藥速率受外界環境因素（如pH值、胃腸道蠕動等）影響小，因此個體差異小；體內外相關性好，可用體外釋藥參數預測體內釋藥情況。

發明內容

利用初級單層和多層滲透泵的原理，同時利用難溶性藥物酮洛芬結構中含有酸性基團，使用堿性成分可以增加其溶解度，本發明的發明人制備了難溶性苯丙酸類藥物酮洛芬的滲透泵控釋片。

本發明的一個目的是提供一種酮洛芬的滲透泵控釋片，該控釋片由芯體和半透性包衣膜組成，其中，

基于芯體總重，所述芯體包括10-60wt%，優選15-50wt%，更優選30-50wt%的酮洛芬；5-50wt%，優選5-45wt%，更優選10-40wt%的堿性助溶劑和10-60wt%，優選20-50wt%，更優選20-40wt%藥學上可接受的輔料。

所述堿性助溶劑為選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、磷酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鹽緩沖對、氫氧化鈉、氫氧化鉀、甘氨酸鈉、甘氨酸鉀、和鉀磷酸鹽中的一種或多種，優選為選自碳酸氫鈉、磷酸鈉和磷酸氫二鈉中的一種或多種。

所述藥學上可接受的輔料為選自粘合劑、潤滑劑、遮光劑、填充劑、著色劑和滲透壓促進劑中的一種或多種，其中，所述粘合劑選自淀粉漿、聚維酮、羥丙纖維素、羥丙甲纖維素、甲基纖維素、明膠和聚乙二醇（分子量2600-3800）中的一種或多種，優選聚維酮（分子量2500-30,000,00）；所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠和聚乙二醇類中的一種或多種，優選硬脂酸鎂；所述遮光劑選自二氧化民、滑石粉和二氧化硅中的一種或多種，優選二氧化鈦；所述填充劑選自乳糖、甘露醇、微晶纖維素、淀粉、糊精和碳酸鈣中的一種或多種，優選乳糖和甘露醇中的一種或兩種；所述著色劑選自紅氧化鐵、黃氧化鐵中的一種或兩種；所述滲透壓促進劑為氯化鈉、氯化鉀、可溶性糖類中的一種或多種，優選乳糖。

所述半透性包衣膜增重優選為芯體重量的3-9wt%。