[發明專利]化合物地諾孕素的制備方法

無效

• 申請號: 201210529394.0
• 申請日: 2012-12-11
• 公開（公告）號: CN102964419A
• 公開（公告）日: 2013-03-13
• 發明（設計）人: 李愛文;徐順廣
• 申請（專利權）人: 浙江仙琚制藥股份有限公司
• 主分類號: C07J41/00
• 分類號: C07J41/00
• 代理公司: 臺州市南方商標專利事務所(普通合伙) 33225
• 代理人: 郭建平

技術領域

本發明涉及一種化合物的制備方法，具體涉及一種化合物地諾孕素的制備方法。

背景技術

地諾孕素（Dienogest）是一種混合孕激素。1995年，地諾孕素和炔雌醇復方制劑（2mg+0.03mg）作為避孕藥在德國上市，2007年在澳大利亞上市，商品名Valette。它具有合成和混合孕激素的藥理學特點以及具有19-去甲睪丸酮衍生物的雙重性質，同時具有很高的孕激素活性，其內分泌藥理學特性非常理想，無雌激素、抗雌激素和雄激素活性，抗促性腺激素作用亦很弱，還具有一定的抗雄激素活性。

早在上個世紀70年代，就已經有很多學者研究地諾孕素的合成，因此到目前為止，地諾孕素的合成文獻較多，主要有以下幾條合成路線：

美國專利US?4167517(1979)、US?4248790(1981)?都以雌酚酮-3-甲醚為起始原料，經過還原，氰化，水解，上溴脫溴得到地諾孕素；具體合成路線如下：

?

此路線先將17位酮基氰化開環，后將3位的甲醚水解。但是此路線存在諸多缺點，首先雌酚酮-3-甲醚經Birch還原得到式(2)，收率低，反應條件苛刻，且最后一步上溴脫溴雜質偏高，需要柱層析以及重結晶才能得到純度高的地諾孕素，收率很低；另外在反應過程中要用到劇毒品氰化鉀。

專利WO?2007066158A2中合成地諾孕素的路線如下：

在該反應路線中，使用草酸水解得到化合物(4)，后處理水洗過程中，水洗次數多，且對酸對堿均不穩定，收率低；在得到地諾孕素粗品后，需要柱層析，整個工藝路線較長，經嘗試實驗后，總體收率不足18%，不易實現工業化生產。

Vrijhof等人在1997年申請專利EP?07769904A2，其合成地諾孕素的路線如下：

在該反應路線中，以原甲酸三乙酯和丙二醇為原料，在對甲苯磺酸的催化下，將3位的酮基以縮酮的方式保護起來，可以使化合物(2)耐強堿，提高17位環氧化效率；環氧化制得式(3)，氰化開環得到式(4)，但是三甲基锍碘等價格昂貴，環氧化收率低，氰化鉀劇毒，不適合工業化大生產。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種化合物地諾孕素的制備方法，它可以適用于工業化大生產。

為解決上述技術問題，本發明化合物地諾孕素的制備方法的技術解決方案為：

以化合物雌甾-5（10）,9(11)-二烯-3，17-二酮-3,3-亞乙基酮縮醇為原料，與由乙腈與正丁基鋰反應所得到的氰甲基鋰反應，得到化合物17α-氰甲基-17β-羥基-5（10）,9(11)-雌甾二烯-3，17-二酮-3,3-亞乙基酮縮醇；再進行脫保護轉位，得到17α-氰甲基-17β-羥基-13β-甲基甾烷-4,9-二烯-3-酮，精制后得地諾孕素精品；合成路線如下：

。

所述制備方法包括以下步驟：

步驟一、將原料雌甾-5（10）,9(11)-二烯-3，17-二酮-3,3-亞乙基酮縮醇?(式1)?與氰甲基鋰反應得化合物17α-氰甲基-17β-羥基-5（10）,9(11)-雌甾二烯-3，17-二酮-3,3-亞乙基酮縮醇?(式2)；

步驟二、將化合物17α-氰甲基-17β-羥基-5（10）,9(11)-雌甾二烯-3，17-二酮-3,3-亞乙基酮縮醇?(式2)?酸解去保護，得化合物17α-氰甲基-17β-羥基-13β-甲基甾烷-4,9-二烯-3-酮(式3)，即地諾孕素粗品；

步驟三、將化合物17α-氰甲基-17β-羥基-13β-甲基甾烷-4,9-二烯-3-酮(式3)?粗品經簡單重結晶，即得地諾孕素精品。

所述步驟一的反應溶劑為二氯甲烷、氯仿、乙醚、異丙醚、四氫呋喃、乙腈、甲苯、甲醇、乙醇中的一種或者多種，優選四氫呋喃。

所述氰甲基鋰由乙腈和正丁基鋰反應制得。

所述步驟二的反應溶劑為醋酸、四氫呋喃、乙醚、異丙醚、乙腈、氯仿、或二氯甲烷中的一種或者多種，優選甲醇或者醋酸。

所述步驟三的簡單重結晶所用溶劑為乙酸乙酯、乙腈、丙酮、乙醇、甲醇、水或者它們的任意組合，優選乙腈或者甲醇。

所述制備方法包括以下步驟：

第一步，制備17α-氰甲基-17β-羥基-5（10）,9(11)-雌甾二烯-3，17-二酮-3,3-亞乙基酮縮醇?(式2)；