[發明專利]化合物地諾孕素的制備方法

無效

• 申請號: 201210529394.0
• 申請日: 2012-12-11
• 公開（公告）號: CN102964419A
• 公開（公告）日: 2013-03-13
• 發明（設計）人: 李愛文;徐順廣
• 申請（專利權）人: 浙江仙琚制藥股份有限公司
• 主分類號: C07J41/00
• 分類號: C07J41/00
• 代理公司: 臺州市南方商標專利事務所(普通合伙) 33225
• 代理人: 郭建平

1.一種化合物地諾孕素的制備方法，其特征在于：以化合物雌甾-5（10）,9(11)-二烯-3，17-二酮-3,3-亞乙基酮縮醇為原料，與由乙腈與正丁基鋰反應所得到的氰甲基鋰反應，得到化合物17α-氰甲基-17β-羥基-5（10）,9(11)-雌甾二烯-3，17-二酮-3,3-亞乙基酮縮醇；再進行脫保護轉位，得到17α-氰甲基-17β-羥基-13β-甲基甾烷-4,9-二烯-3-酮，精制后得地諾孕素精品；合成路線如下：

。

2.根據權利要求1所述的化合物地諾孕素的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括以下步驟：

步驟一、將原料雌甾-5（10）,9(11)-二烯-3，17-二酮-3,3-亞乙基酮縮醇?(式1)?與氰甲基鋰反應得化合物17α-氰甲基-17β-羥基-5（10）,9(11)-雌甾二烯-3，17-二酮-3,3-亞乙基酮縮醇?(式2)；

步驟二、將化合物17α-氰甲基-17β-羥基-5（10）,9(11)-雌甾二烯-3，17-二酮-3,3-亞乙基酮縮醇?(式2)?酸解去保護，得化合物17α-氰甲基-17β-羥基-13β-甲基甾烷-4,9-二烯-3-酮(式3)，即地諾孕素粗品；

步驟三、將化合物17α-氰甲基-17β-羥基-13β-甲基甾烷-4,9-二烯-3-酮(式3)?粗品經簡單重結晶，即得地諾孕素精品。

3.根據權利要求2所述的化合物地諾孕素的制備方法，其特征在于，所述步驟一的反應溶劑為二氯甲烷、氯仿、乙醚、異丙醚、四氫呋喃、乙腈、甲苯、甲醇、乙醇中的一種或者多種。

4.根據權利要求2所述的化合物地諾孕素的制備方法，其特征在于，所述氰甲基鋰由乙腈和正丁基鋰反應制得。

5.根據權利要求2所述的化合物地諾孕素的制備方法，其特征在于，所述步驟二的反應溶劑為醋酸、四氫呋喃、乙醚、異丙醚、乙腈、氯仿、或二氯甲烷中的一種或者多種。

6.根據權利要求2所述的化合物地諾孕素的制備方法，其特征在于，所述步驟三的簡單重結晶所用溶劑為乙酸乙酯、乙腈、丙酮、乙醇、甲醇、水或者它們的任意組合。

7.根據權利要求1所述的化合物地諾孕素的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括以下步驟：

第一步，制備17α-氰甲基-17β-羥基-5（10）,9(11)-雌甾二烯-3，?17-二酮-3,3-亞乙基酮縮醇?(式2)；

將四氫呋喃投入反應瓶中，降溫到-40℃以下，在氮氣保護下，加入正丁基鋰溶液，滴加乙腈和四氫呋喃的混合溶液，生成氰甲基鋰；攪拌15分鐘后，再滴加原料雌甾-5（10）,9(11)-二烯-3，17-二酮-3,3-亞乙基酮縮醇?(式1)，溫度控制在-80～-20℃之間，攪拌0.5小時，反應完全后滴加水終止反應，分取有機層，水洗，脫水濃縮后得到化合物式(2)；

第二步，制備化合物17α-氰甲基-17β-羥基-13β-甲基甾烷-4,9-二烯-3-酮(式3)?地諾孕素粗品；

將化合物17α-氰甲基-17β-羥基-5（10）,9(11)-雌甾二烯-3，17-二酮-3,3-亞乙基酮縮醇(式2)用溶劑溶解，滴加酸到反應瓶中，于15～40℃下，脫保護并轉位，反應完全后，水析或濃縮后水析，過濾，水洗，即得地諾孕素粗品；

第三步，制備地諾孕素精品；

將地諾孕素粗品用乙腈或甲醇溶解，活性炭脫色，數次重結晶，得地諾孕素精品。

8.根據權利要求7所述的化合物地諾孕素的制備方法，其特征在于，所述第一步中的滴加反應溫度為-80～-20℃。

9.根據權利要求7所述的化合物地諾孕素的制備方法，其特征在于，所述第二步中所用的脫保護轉位試劑為高氯酸、濃鹽酸、稀硫酸、醋酸或三氟醋酸、對甲苯磺酸或者氯化氫氣體的一種或者多種。