[發明專利]從Mitsunobu反應廢渣中再生偶氮二甲酸二異丙酯和三苯基膦的方法

無效

• 申請號: 201210528799.2
• 申請日: 2012-12-06
• 公開（公告）號: CN103044288A
• 公開（公告）日: 2013-04-17
• 發明（設計）人: 鐘為慧;羅仙勇;蘇為科
• 申請（專利權）人: 浙江工業大學
• 主分類號: C07C281/02
• 分類號: C07C281/02;C07F9/50
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟;俞慧

（一）技術領域

本發明涉及一種從Mitsunobu反應廢渣中再生Mitsunobu試劑偶氮二甲酸二異丙酯和三苯基膦的方法，屬于醫藥化工領域。

（二）背景技術

Mitsunobu反應又叫光延反應，是1967年由日本化學家光延汪洋(Oyo?Mitsunobu)首次報道，常以偶氮二甲酸二異丙酯（DIAD）和三苯基膦（TPP）作為反應試劑。反應機理（反應式（1））是二者先生成一個活性中間體(betaine?intermediate)，這個活性中間體奪取作為親核試劑的酸的質子，經過S_N2取代得到手性翻轉的酯，該酯水解后，得到原料醇構型翻轉的產物，同時生成副產物三苯基氧膦（TPPO）和聯胺二甲酸二異丙酯，二者之間存在較強的分子間作用力較難分離。不少廠家將Mitsunobu反應副產物作為廢渣送有資質的廢固處理單位進行焚燒，造成嚴重的環境污染，也導致生產成本居高不下。

反應式（1）

Mitsunobu反應經過多年研究，現已成為手性二級醇構型翻轉的標準方法并廣泛用于醫藥化工中間體合成及天然產物全合成中。Mitsunobu反應廢渣來源廣泛，成本低廉，廢渣純凈，主要含兩種物質：聯氨二甲酸二異丙酯和三苯基氧膦，本發明涉及將廢渣中的這兩種物質轉化為DIAD和TPP，實現物料的循環利用，有明顯的環境和經濟效益，工業應用價值較大，尚未見相關文獻報道。

目前公開的DIAD的合成方法是先用肼與氯甲酸異丙酯反應合成聯氨二甲酸二異丙酯，再用濃硝酸、氯氣、溴素等氧化劑氧化而得。例如2006年廉鵬等報道用濃硝酸為氧化劑，在0℃下氧化聯氨二甲酸二異丙酯制備DIAD(化學試劑，28(12)，757~758)，反應過程有劇毒氣體一氧化氮或二氧化氮釋放，且收率低，能耗大，腐蝕設備，污染環境。英國專利GB1012264A采用氯氣在堿性條件下氧化聯氨二甲酸二異丙酯，得到產品DIAD，該法三廢大，腐蝕設備，安全性差。中國專利CN101717348A采用雙氧水和溴化物在硫酸水溶液中，氧化聯氨二甲酸二異丙酯制備DIAD。其中硫酸對設備具有腐蝕作用，產生的廢酸水較多，且由于溴素在水中溶解度差，較難達到反應時所需的溴濃度，導致反應時間較長等缺點。

傳統TPP生產方法主要為格氏法。該工藝用到四氫呋喃、金屬鎂等，工藝周期長，操作復雜，使得生產TPP的成本偏高。另一種是鈉法，工業上已有所應用，但對設備要求高，反應較難控制，操作繁瑣，副產物多，且未反應的鈉處理不當易引發火災，因此安全性差。由TPPO還原制備TPP的方法也有文獻報道，分為直接還原法和間接還原法，直接還原法常用的還原試劑為LiAlH₄-CeCl₃、SmI₂、S+Pd/C、HSiCl₃等，這些試劑或價格較為昂貴，或反應條件較為苛刻；間接還原法是先將三苯基氧膦轉化為二氯三苯基膦，再還原為三苯基膦。2008年鐘為慧等報道了從頭孢活性酯生產廢渣中三苯基氧膦和2-巰基苯并噻唑，并采取一鍋法制備三苯基膦和二苯并噻唑基二硫磷（CN101357908，CN101289464）；隨后又報道了從Wittig反應廢渣中再生三苯基膦的方法(CN101659675)，可實現三苯基膦在Wittig反應中的循環利用；WO2009139436A1報道的鋁粉還原法，反應添加了含鉛、錫、鈷等重金屬的鹵化物作為催化劑以及Bu₄NBF₄作為電解質，雖然可以降低還原反應溫度，但產生含有重金屬離子和有機胺的三氯化鋁廢水，對環境污染嚴重。

（三）發明內容

本發明目的是提供一種方法，將不易分離的Mitsunobu反應廢渣中的聯氨二甲酸二異丙酯和三苯基氧膦再生為工業上應用廣泛的偶氮二甲酸二異丙酯和三苯基膦，該方法反應條件溫和、能耗低、產品收率高、環境友好、原料成本明顯降低。

為實現上述發明目的，本發明采用如下技術方案：

一種從Mitsunobu反應廢渣中再生偶氮二甲酸二異丙酯和三苯基膦的方法，所述Mitsunobu反應廢渣中含有聯氨二甲酸二異丙酯和三苯基氧膦，所述方法包括如下步驟：

（1）在室溫下，用有機溶劑A將Mitsunobu反應廢渣溶解，在-10~50℃下，加入質量濃度40~48%氫溴酸作為催化劑，緩慢滴加質量濃度10~50%雙氧水，并保溫反應1~10h；靜置分層，所得有機層回收有機溶劑A后，減壓蒸餾得到偶氮二甲酸二異丙酯，蒸餾釜內殘留物用溶劑B重結晶得到三苯基氧膦；