[發(fā)明專利]一種酒石酸托特羅定的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210527642.8
• 申請日: 2012-11-29
• 公開（公告）號: CN103044273A
• 公開（公告）日: 2013-04-17
• 發(fā)明（設計）人: 王建軍;楊如;肖鴻;江曉漫
• 申請（專利權）人: 珠海保稅區(qū)麗珠合成制藥有限公司
• 主分類號: C07C215/54
• 分類號: C07C215/54;C07C213/08
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發(fā)明涉及制藥領域，具體涉及酒石酸托特羅定的生產(chǎn)制備工藝。

背景技術

酒石酸托特羅定(Tolterodine?Tartrate，結構式1)，化學名為(R)-N，N-二異丙基-3-(2-羥基-5-甲基苯基)-3苯基丙胺L-(+)酒石酸鹽

結構式1(酒石酸托特羅定)

酒石酸托特羅定是美國Pharmacia?&?Upjohn公司研發(fā)的新型毒蕈堿受體拮抗劑，能競爭性的與M受體結合，從而阻斷神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿與M受體的結合，可有效抑制逼尿肌的收縮，從而緩解尿頻、尿急和急迫性尿失禁等癥狀，其代謝產(chǎn)物對M受體的選擇性更強。1998年首次在瑞士上市，臨床主要用于由膀胱過動癥引起的尿頻、尿急和急迫性尿失禁等癥狀，由于其良好的療效和較小的毒副作用而受到廣泛應用。

現(xiàn)有的技術中主要以肉桂酸、肉桂醛等最初反應原料，例如：專利EP0960109A1、US5922914等報道了，利用相同的起始原料(對甲酚和肉桂酸)在硫酸催化條件下先制備3，4-二氫-6-4-苯基-2H-苯并吡喃-2-酮，后用還原劑(LiAlH4，DIBAL等)還原的6-甲基-4-苯基色滿-2-醇，再在Pd/C存在下與二異丙胺還原胺化得到消旋的托特羅定游離堿，最后經(jīng)L-(+)酒石酸拆分得到目標產(chǎn)物。但上述的報道中的合成方法反應條件都很苛刻，且反應危險性高、操作難度大，使托特羅定難以實現(xiàn)大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。

專利文獻WO2007138440公開了一種以肉桂醛為原料，與對甲苯酚在哌嗪作用下的成環(huán)反應，再經(jīng)還原胺化，拆分得到目標產(chǎn)物。此工藝路線雖然較簡短，再工藝過程中在高壓下使用了Pd/C，因此反應操作難度大，反應危險性比較高。同時拆分所得的托特羅定酒石酸鹽的ee值僅為91.4％，難以得到光學純度較高的產(chǎn)物，因此難以運用到實際的工業(yè)生產(chǎn)中。

專利文獻EP1693361提供了一種以3-溴-N，N-二異丙胺-3-苯基丙酰胺在堿性環(huán)境下與對甲酚反應得到N，N-二異丙胺-3-苯基-3-(4-甲基苯氧基)丙酰胺，經(jīng)多步反應得到消旋托特羅定，拆分后可得目標產(chǎn)物。該路線雖然路線較短，但是起始原料較難獲得，因為其起始原料的合成就需要4步，且總收率比較低。因此其最終導致成本過高，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

專利文獻WO2007147547報道了以肉桂基氯為原料的合成方法，其先與二異丙胺取代得到N，N-二異丙基苯丙烯胺，在與對甲酚作用得到消旋的托特羅定，最后拆分得到目標化合物，此工藝所用原料肉桂基氯價格較高，且二異丙胺取代反應過程中容易生成醚化副產(chǎn)物，這樣給產(chǎn)品的純化帶來了較大困難，因此應用受到了限制。

發(fā)明內(nèi)容

針對以上工藝缺點，我們提出了一種新型的合成酒石酸托特羅定的方法，具體方案路線如下：

本發(fā)明合成步驟包括：

1、肉桂醇、二氯甲烷、鹽酸反應，得到肉桂基氯；

2、肉桂基氯、二異丙胺、碘化鉀反應，得到N，N-二異丙基-3-苯基-2-丙烯基-1-胺；

3、N，N-二異丙基-3-苯基-2-丙烯基-1-胺、對甲苯酚、含磷酸反應，得到外消旋托特羅定；

4、將外消旋托特羅定制備成外消旋托特羅定氫鹵酸鹽；

5、將上述制備的外消旋托特羅定氫鹵酸鹽溶于二氯甲烷中，調(diào)節(jié)pH至大于7，分層，收集有機相并濃縮，得到外消旋托特羅定游離堿；加入無水乙醇、L-(+)酒石酸，降溫，得到固體產(chǎn)物(酒石酸托特羅定)。

上述步驟1中，所述的鹽酸是濃度為30-36.5％鹽酸；反應時間為3-6小時；反應溫度為15-30℃。

上述步驟1中，肉桂醇和鹽酸的摩爾投料比為1∶10；優(yōu)選范圍為1∶6。

上述步驟1中，其特征在于先將肉桂醇加入二氯甲烷中，將反應液置于冰水浴中，再向反應液中滴加鹽酸。反應完畢后，使用二氯甲烷萃取有機相，并用6％的碳酸氫鈉溶液洗滌2-5次。

上述步驟2中，肉桂基氯與碘化鉀的摩爾投料比范圍為20∶1-10∶1；優(yōu)選范圍為20∶1.

上述步驟2反應完畢后，加入二氯甲烷和水分層，濃縮有機層。繼續(xù)向有機層中加入純化水、乙酸乙酯，調(diào)節(jié)pH至酸性，取水相。將水相pH調(diào)節(jié)至堿性，加入乙酸乙酯，萃取、分層，取有機相，濃縮得到產(chǎn)物。

上述步驟3中，含磷酸選自三磷酸、多聚磷酸、焦磷酸、中的一種；優(yōu)選為多聚磷酸。

上述步驟3反應在90-130℃下進行，反應完畢后，使用乙酸乙酯對反應溶液萃取，收集有機層。