[發明專利]一種制備磷霉素左磷右胺鹽的新方法

有效

• 申請號: 201210527035.1
• 申請日: 2012-12-10
• 公開（公告）號: CN103113408A
• 公開（公告）日: 2013-05-22
• 發明（設計）人: 燕立波;王麗;沈兵;程思
• 申請（專利權）人: 安徽賽諾醫藥化工有限公司;江蘇開元醫藥化工有限公司;南京賽諾醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07F9/655
• 分類號: C07F9/655;C07C211/27;C07C209/68
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種制備磷霉素左磷右胺鹽的新方法，本發明提出了一條更加簡便、低成本的合成方法，屬于化學合成領域。

背景技術

磷霉素是一種廣譜、低毒、不易致敏、不易產生耐藥，與大多數抗菌素具有協同作用的一種抗菌素，對葡萄球菌、大腸桿菌、腦膜炎雙球菌、淋球菌、傷寒桿菌、沙雷氏菌、變形桿菌、綠膿桿菌、痢疾桿菌以及幽門螺旋桿菌等均敏感，可抑制細菌細胞壁的合成，是一種繁殖期的殺菌劑，對大部分鏈球菌、綠膿桿菌、奇異變形桿菌以及部分肺炎桿菌和吲哚陰性變形菌均具有抑制作用。磷霉素適用于尿路、呼吸道、消化道、婦科、皮膚軟組織以及其他部位感染和敗血癥。口服給藥可治療腸道感染、尿路感染、沙雷氏菌感染、幽門螺旋桿菌感染以及瞼炎、麥粒腫、中耳炎、副鼻竇炎、淚囊炎等等；靜脈注射可治療呼吸道感染、泌尿道感染、敗血癥以及盆腔炎、附件炎、子宮內感染等婦科疾病，應用范圍十分廣泛。

磷霉素開始是從放線菌培養液中提取，目前全部由人工合成法生產。

各種磷霉素鹽通常由左旋磷霉素右旋苯乙胺鹽轉化生成，而左旋磷霉素右旋苯乙胺鹽的合成途徑如下：

上式中有效體(A)?為左旋磷霉素右旋苯乙胺鹽，無效體(B)?右旋磷霉素左旋苯乙

胺鹽，兩者各占一半。

左磷右胺鹽拆分制備的現有技術：

國內專利或一些英文文獻描述：采用誘導結晶法，在外消旋體的溶液中加入左鹽作為晶種，使其析出，借此達到分離目的。

具體過程如下：將環氧化后得到的混鹽（左磷右胺和右磷左胺鹽）330公斤，0.25公斤左磷右胺晶種和400升無水乙醇加熱溶解，攪拌冷卻到20度至結晶析出左磷右胺1.65公斤。過濾后再補加1.65公斤混鹽，加入右磷左胺鹽晶種，析出右磷左胺鹽后。重復以上操作60次至母液不能再被使用，合并各次拆分得到左磷右胺鹽約100公斤，拆分率為60%，用乙醇重結晶后熔點為132度。

缺點：在拆分工序中，需要重復數十次結晶得到左磷右胺鹽，一是浪費時間，二是整個拆分率不高，成本變大。同時無效化合物右磷左胺鹽占一半的組成，未加利用造成了資源浪費。

本發明是針對上述現狀，提供一種原料價廉易得、毒性小，反應步驟少，副反應少，三廢少，適合工業化大生產的該拆分方法，該方法是在以水為主要溶劑，添加適量的二甲基亞砜，避免傳統拆分方法中的污染。同時該拆分工藝操作簡便，原料易得，條件溫和，產品純度高，質量穩定。

發明內容

本發明目的在于提供一種新型的拆分方法以制備左旋磷霉素右旋苯乙胺，用于磷霉素鈣鈉鹽的合成，以滿足醫藥產業部門生產的需要。本發明不采用通常的誘導結晶法，而采用動態動力學拆分法。我們在研究中發現，當反應生成的磷霉素外消旋體在溶液中自發緩慢的結晶，左旋磷霉素優先析出，母液中的外消旋體會有不對稱轉化現象。還有一種是如本研究所先前的一篇磷霉素氨丁三醇的發明專利中，利用外部手性試劑作用，使其異構體平衡發生移動，得到ee值為90%的左旋磷霉素，這個不再描述。

具體步驟說明如下：

（1）制備化合物（+,-）-1：在催化劑的催化下，由氧化劑對順丙烯磷酸不對稱環氧化。整個氧化過程使用HPLC（氨基柱）監控反應轉化率。

（2）動態拆分：在特定溶劑條件下，左旋磷霉素析出。

（3）左旋磷霉素右旋苯乙胺的制備：將步驟（2）得到的左旋磷霉素和右旋苯乙胺按照一定比例投料反應后，在乙醇中析出得到精制的左旋磷霉素右旋苯乙胺鹽。

具體實施方式

下面以實例來闡述本發明：

1.?化合物1的合成：

取1.2g（10mmol）順丙烯磷酸和無水乙醇（5毫升）加到50毫升三頸瓶中，攪拌全溶。滴加由0.5g?Na₂WO₄和0.13g?EDTA-2Na溶于水5毫升的溶液，再加入30%的雙氧水1.7g（15mmol），加熱到40度全溶，反應1h。高效液相監控反應。冷卻濾除不溶物，將乙醇蒸除后，加入乙酸乙酯萃取生成的混旋磷霉素，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得到無色油狀物（1.3g，收率94%）?。

2.?動態拆分