[發明專利]一種制備抗血小板凝集藥物替卡格雷的方法

有效

• 申請號: 201210525985.0
• 申請日: 2012-12-07
• 公開（公告）號: CN103864794A
• 公開（公告）日: 2014-06-18
• 發明（設計）人: 熊志剛;姜秀召;黃魯寧;張席妮
• 申請（專利權）人: 上海科勝藥物研發有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;C07D317/44;C07D405/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種制備抗血小板凝集藥物(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3，4-二氟苯基)環丙胺基]-5-(硫丙基)-3H[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥基乙氧基)環戊烷-1,2-二醇(替卡格雷)及其中間體的方法。?

技術背景

替卡格雷(ticagrelor/Brilinta)是一種環戊三唑吡啶類小分子抗凝血藥物，由阿斯利康公司研發，能夠可逆地作用于ADP受體亞型P2Y12，對血小板凝聚具有明顯的抑制作用。?

專利WO2000034283發明了該化合物的制備方法，但是路線迂回，所用部分試劑昂貴，整體成本較高，不利于工業化生產。專利WO2010030224改進了制備方法，WO2001092263、CN102311437及WO2012086556發明了該化合物的新的制備工藝。然而，到目前為止，該化合物的合成途徑還比較有限。?

本發明提出了一種新的制備式I化合物的方法，選擇含有手性的底物為起始原料，經歷兩步主要反應分別于分子中引入嘧啶和三氮唑結構，經簡單還原、脫除保護基團完成制備。其中，所需均為常規試劑，價格低廉，操作簡單，收率良好，同時環境污染小，具有很好的工業化前景。?

發明內容

本發明旨在發明一種簡便經濟的方法制備替卡格雷，提出了一種新的合成方法，所需原料及試劑相對比較便宜，操作簡單，有很好的經濟效應，適宜工業生產。?

該方法主要概括如下：?

其中R₁、R₂單獨取自氫、C1-8烷基(如甲基、乙基、異丙基等烷基)或R₁、R₂和它們相連接的碳原子形成C4-8螺環；R₃選自三苯甲基(Trityl)、芐基(Bn)、4-甲氧基芐基(PMB)、4-甲基芐基、4-硝基芐基、2，4-二甲氧基芐基(DMB)、芐氧羰基(Cbz)、4-甲氧基芐氧羰基或4-甲基芐氧羰基；R₄和R₅單獨取自C1-8烷基或者R₄、R₅和它們相連接的氧原子一起成為一個環，該環R₄、R₅連接部分為-(CH₂)_n-，2≤n≤7；X和Y分別選自鹵素、R₆C(O)O酰氧基或R₇S(O₂)O磺酰氧基，其中R₆取自C1-6烷基(如甲基、乙基、異丙基等烷基)、三氟甲基或芳香基(如苯基等)，R₇取自C1-6烷基、C1-6氟烷基和芳香基(如甲基、乙基、三氟甲基等)。?

其具體內容如下：?

本發明提供式VIII化合物：?

及其制備方法。其通過式IX化合物(化合物IX的制備可參考文獻Bioorganic?and?MedicinalChemistry?Letters,2007,17,6013-6018)?

與式X化合物(化合物X的制備可參考文獻Organic?Preparations?and?Procedures?International,1991,23,764-766;Journal?of?the?American?Chemical?Society，1928,50,2723)?

在適當的堿作用下反應制備。?

適當的堿選自金屬強堿如堿金屬的氫化物或堿金屬的烷基化物，其中堿金屬的氫化物優選NaH、LiH或KH，堿金屬的烷基化物優選丁基鋰、六甲基二硅基胺基鋰(LiHMDS)、六甲基二硅基胺基鈉(NaHMDS)或六甲基二硅基胺基鉀(KHMDS)。?

所選用的溶劑包括二甲基甲酰胺、C2-8脂肪醚類如四氫呋喃、1，4-二氧六環、二乙醚及甲基叔丁基醚。?

本發明提供式VII化合物：?

及其制備方法。?

其通過使式VIII化合物在適當的條件下脫除胺基的保護基團制備。適當的條件包括在金屬(Pd或者Pt)/碳(或氯化鋰、硫酸鋇、碳酸鈣)催化下進行常壓至高壓(1-8MPa)氫化；?所選用的溶劑包括C1-8脂肪醇類如甲醇、乙醇和異丙醇。?

本發明提供式VI化合物：?

及其制備方法。該方法包括使式VII化合物與式XI化合物?