[發(fā)明專利]一種制備抗血小板凝集藥物替卡格雷的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210525985.0
• 申請日: 2012-12-07
• 公開（公告）號: CN103864794A
• 公開（公告）日: 2014-06-18
• 發(fā)明（設計）人: 熊志剛;姜秀召;黃魯寧;張席妮
• 申請（專利權）人: 上海科勝藥物研發(fā)有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;C07D317/44;C07D405/12
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• 代理人: 暫無信息

1.一種制備式I替卡格雷（1S,2S,3R,5S）-3-[7-[(1R,2S)-2-(3，4-二氟苯基)環(huán)丙胺基]-5-（丙巰基）-3H[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-（2-羥基乙氧基）環(huán)戊烷-1,2-二醇化合物的方法，

其特征在于包含以下步驟：

1）通過使式IX化合物與式X化合物在堿作用下反應制備式VIII化合物

2）使式VIII化合物脫除胺基的保護基團制備式VII化合物

3）式VII化合物與式XI化合物在堿作用下反應制備式VI化合物

4）式VI化合物經還原制備式V化合物

5）通過使式V化合物與堿金屬的亞硝酸鹽環(huán)合反應制備式IV化合物

6）通過使式IV化合物與式XII化合物或其鹽在堿作用下反應制備式III化合物：

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7）通過式III化合物在適當的條件下脫除保護基制備式II化合物：

8）通過使式II化合物還原得到式I化合物;

其中R₁、R₂單獨取自氫、C1-8烷基或R₁、R₂和它們相連接的碳原子形成C4-8螺環(huán)；R₃選自三苯甲基（Trityl）、芐基（Bn）、4-甲氧基芐基（PMB）、4-甲基芐基、4-硝基芐基、2，4-二甲氧基芐基（DMB）、芐氧羰基（Cbz）、4-甲氧基芐氧羰基或4-甲基芐氧羰基；R₄和R₅單獨取自C1-8烷基或者R₄、R₅和它們相連接的氧原子一起成為一個環(huán)，該環(huán)R₄、R₅連接部分為-(CH₂)_n-，2?≤?n?≤7；X和Y分別選自鹵素、R₆C(O)O酰氧基或R₇S(O₂)O磺酰氧基，其中R₆取自C1-6烷基、三氟甲基或芳香基，?R₇取自C1-6烷基、C1-6氟烷基和芳香基。

2.一種通式VIII、式VII、式VI、式V、式IV、式III及式II化合物：?

其中R₁、R₂單獨取自氫、C1-8烷基或R₁、R₂和它們相連接的碳原子形成C4-8螺環(huán)；R₃選自三苯甲基（Trityl）、芐基（Bn）、4-甲氧基芐基（PMB）、4-甲基芐基、4-硝基芐基、2，4-二甲氧基芐基（DMB）、芐氧羰基（Cbz）、4-甲氧基芐氧羰基或4-甲基芐氧羰基；R₄和R₅單獨取自C1-8烷基或者R₄、R₅和它們相連接的氧原子一起成為一個環(huán)，該環(huán)R₁、R₂連接部分為-(CH₂)_n-，2?≤?n?≤7；X和Y分別選自鹵素、R₆C(O)O酰氧基或R₇S(O₂)O磺酰氧基，其中R₆取自C1-6烷基、三氟甲基或芳香基，?R₇取自C1-6烷基、C1-6氟烷基和芳香基。

3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于所述的步驟1）中堿為堿金屬的氫化物或堿金屬的烷基化物，其中堿金屬的氫化物優(yōu)選NaH、LiH或KH，堿金屬的烷基化物優(yōu)選丁基鋰、六甲基二硅基胺基鋰（LiHMDS）、六甲基二硅基胺基鈉（NaHMDS）或六甲基二硅基胺基鉀（KHMDS）；反應選擇在C2-8醚或者二甲基甲酰胺、二甲基亞砜溶劑中進行，C2-8醚優(yōu)選四氫呋喃、二氧六環(huán)、二乙醚及甲基叔丁基醚。

4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于所述的步驟2）在金屬催化下進行氫化反應，優(yōu)選Pt和Pd催化劑；所選用的溶劑為C1-8脂肪醇，優(yōu)選甲醇、乙醇或異丙醇。