[發明專利]自組裝藥物囊泡及其構建方法

有效

• 申請號: 201210525830.7
• 申請日: 2012-12-07
• 公開（公告）號: CN102973536A
• 公開（公告）日: 2013-03-20
• 發明（設計）人: 欒玉霞;姜悅;楊曉霞
• 申請（專利權）人: 山東大學
• 主分類號: A61K9/51
• 分類號: A61K9/51;A61K47/48;A61K31/7068;A61K31/704;A61K31/13
• 代理公司: 濟南圣達知識產權代理有限公司 37221
• 代理人: 鄧建國

技術領域

本發明屬于生物醫藥和物理化學領域，具體涉及一種藥物-表面活性劑離子對自組裝藥物囊泡及構建方法。

背景技術

在藥物應用領域，目前很多活性藥物分子在臨床應用之前及應用過程當中遇到很多問題，例如藥物的理化性質不理想（水溶性差，滲透性差等）限制了其臨床應用；藥物分子選擇性低，對正常組織的毒性很大；藥物到達體內之后，被體內的生物學過程降解為無活性或者毒性的代謝產物時，使藥物在靶點達不到有效的治療濃度。因此開發合適的藥物載體就成為解決這一問題最經濟、最有效的手段。在眾多的新型藥物載體當中，囊泡所具有的雙層膜結構使其成為較為理想的體內藥物載體，這歸功于其既可以將藥物包封在微水相而攜帶水溶性藥物，如氨基酸、多肽、蛋白類等，也可以將藥物增溶在雙層膜中而攜帶油溶性藥物。將藥物包載在囊泡中首先可以避免藥物失活，提高生物利用度，也可以降低毒副作用，從而進一步提高治療指數；同時還可以提高藥物的穩定性；如果包載兩種或者兩種以上的藥物分子可以根據他們的藥理學性質使之產生協同效應。與膠束、微乳液相比，囊泡作為藥物載體時對藥物的增溶量大，所以囊泡（脂質體）已被廣泛用于藥物/基因的傳遞、控制釋放等方面。

最早被用于藥物緩釋載體的囊泡（脂質體）是由天然磷脂分子構成的，但脂質體制備過程復雜、穩定性差且難以貯存，近年來表面活性劑陰陽離子囊泡引起人們的廣泛關注。表面活性劑陰陽離子囊泡可自發形成，穩定性高，毒性相對于單一表面活性劑囊泡較低，表面電荷可通過調節兩種表面活性劑配比進行控制。但是體系中反離子的存在可能對生物過程產生一定的影響或者帶來一定的毒性，因此人們開始對無鹽、陰陽離子表面活性劑組裝體進行研究，其中比較突出的是法國科學家Thomas?Zemb和國內山東大學的郝京誠教授。

目前合成無鹽陰陽離子表面活性劑離子對兩親分子的方法有四種：離子交換法，質子交換法，萃取法，沉淀法。離子交換法是選用不同的離子交換樹脂，利用陽離子交換樹脂與陰離子表面活性劑的反離子進行交換，使陰離子表面活性劑原本的反離子改為H⁺；利用陰離子交換樹脂，使陽離子表面活性劑的反離子變為OH^-，之后再酸堿相互混合或者交換后的陽離子表面活性劑與脂肪酸類陰離子表面活性劑分子直接作用即可得到離子對兩親分子。但是這種方法的缺點是操作繁瑣，通常為弱酸弱堿相互反應，平衡所需時間長，反應不完全，產物的純度也需要多方面的確認。質子交換法是等摩爾的酸性陰離子表面活性（如脂肪酸）與含胺基的堿性表面活性劑（如氨基葡萄糖衍生物），在水中或者質子性溶劑中二者進行簡單質子交換即得離子對兩親分子。這種方法同樣存在反應不完全以及產物不易純化的問題。萃取法是分別將陰離子型與陽離子型表面活性劑溶于一定溶劑中，再以等摩爾比例方式混合，藉由表面活性劑分子頭基之間的靜電引力而形成離子對，再利用溶解度的差異以其他溶劑萃取出離子對兩親分子，而后再將溶劑除去。萃取法對溶劑的選擇要求很高，且對表面活性劑分子的極性和鏈長有一定的要求，適用范圍較窄。沉淀法是分別將陰離子型與陽離子型表面活性劑溶于水中，再以等摩爾比例方式混合，兩種表面活性劑靠分子頭基的靜電引力而形成離子對兩親分子，其在水中的溶解度不高形成沉淀，經多次水洗、離心，最后干燥的方式的到離子對兩親分子。沉淀法的局限在于，極性太弱的分子不能溶于水中，而極性強，分子量小的分子物質在水中相互作用之后又極難形成沉淀。

發明內容

本發明的目的是為克服上述技術的不足，提供一種藥物分子自身參與構成兩親分子，在水溶液中自發組裝成藥物囊泡及其構建方法，使其達到提高載藥量和藥物生物利用度、降低毒副作用，并實現緩控釋藥的目的。

為實現上述目的，本發明采用下述技術方案：

一種自組裝藥物囊泡，含有表面活性劑和藥物分子，一個表面活性劑分子和一個藥物分子結合成一個藥物-表面活性劑離子對，該離子對具有兩親性，在溶液中可以自組裝成囊泡。

所述藥物與表面活性劑通過形成藥物-表面活性劑離子對而在水溶液中可以自發組裝成囊泡。

藥物與表面活性劑之間通過相反電荷之間的靜電引力、氫鍵或配位作用相結合。

所述藥物包括：強極性水溶性藥物分子如鹽酸阿糖胞苷、鹽酸多柔比星、鹽酸金剛烷胺等等胺基類藥物；所述表面活性劑包括:1,4-二(2-乙基己基)丁二酸酯磺酸鈉、二(2-乙基己基)磷酸鈉、十二烷基硫酸鈉、十二烷基磺酸鈉、十二烷基苯磺酸鈉或油酸鈉。