[發明專利]阿伐他汀半鍶鹽多晶型物、其制備和作為HMG-CoA酶抑制劑的應用

無效

• 申請號: 201210521263.8
• 申請日: 2010-05-25
• 公開（公告）號: CN102976997A
• 公開（公告）日: 2013-03-20
• 發明（設計）人: 張和勝
• 申請（專利權）人: 天津和美生物技術有限公司
• 主分類號: C07D207/34
• 分類號: C07D207/34;A61K31/40;A61P3/06;A61P19/10
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技術領域

本發明公開了阿伐他汀半鍶鹽多晶型物、其制備方法和作為HMG-CoA酶抑制劑的應用。?

發明背景?

他汀類藥物降低體內低密度脂蛋白的作用機理已經明確。HMG-CoA酶能使HMG轉化成甲羥戊鹽，這是肝臟中生物合成膽固醇的決定步驟。極低低密度脂蛋白(VLDL)可將肝中的膽固醇和甘油三酸酯轉移到外部細胞中。VLDL被外部細胞分解釋放脂肪酸。那么VLDL將被轉變為中等密度的脂蛋白(IDL)，IDL可被低密度脂蛋白(LDL)受體轉移或轉變成LDL。降低膽固醇的含量會增加LDL受體的數目并相應的減少由IDL轉變的LDL的量。通過抑制HMG-CoA酶，他汀類藥物可有效阻斷膽固醇在肝臟中的合成，從而有效減少低密度脂蛋白。高的LDL水平會導致冠心病，引起血栓。因此，減少低密度脂蛋白可有效預防心血管病，尤其是冠心病或其它高膽固醇血綜合癥。?

阿伐他汀(Atorvastatin，即式(II)所示化合物)是他汀類藥物中使用最廣泛的品種。最早，在美國的專利(US-4681893，US-5273995)中提及了阿伐他汀的內酯和它的鈣鹽形式。阿伐他汀半鈣鹽三水合物被Pfizer命名為立普妥(LIPITOR)，2007年銷售額超過120億美元。?

專利號為：2002/0099224；5273995；5298627；5003080；5097045；5124482；5149837的美國專利公開了阿伐他汀的制備過程。阿伐他汀的半鈣鹽見專利US-5273995。美國專利(US-5959156，US-6121462)中公開了阿伐他汀半鈣鹽的I，II，III，IV晶型。阿伐他汀半鈣鹽的V晶型在專利WO-01/36384中公布。阿伐他汀半鈣鹽的其它晶型在專利WO-02/43732，WO-02/41834，WO-03/070702中公布。?

單一的分子可形成各種各樣的鹽或晶體類型，如阿伐他汀I型或它的鹽(II)型，因為晶體中鄰近分子分子間作用與方向的不同，同一個分子的不同鹽或多晶型可具有不同的物理性質。藥物的一個重要的物理性質是它的溶解性，尤其是能在胃液中溶解。藥物的藥效與藥物在血液中能達到的藥物濃度有關，同一分子，在胃液和腸液中的溶解性能直接影響藥物被GI系統的吸收。因而，擁有合適溶解性能的藥物的鹽或晶型可能比溶解較慢的鹽或晶型擁有更好的治療效果。阿伐他汀半鈣鹽三水合物水溶性較低，其口服生物利用度僅為12％。研發阿伐他汀的高水溶性鹽將可提高阿伐他汀的口服生物利用度。因而，研發阿伐他汀新的鹽或多晶型物很有價值。?

通常，有機酸與原子量大的金屬離子形成的鹽的水溶性比同族的低原子量金屬離子鹽低，比如阿司匹林鋇鹽的水溶性低于阿司匹林鈣鹽。然而，當我們在篩選阿伐他汀的鹽時，驚奇地發現阿伐他汀半鍶鹽的多晶型HA、HB和HC的水溶性大大地高于市售的阿伐他汀半鈣鹽?三水合物。?

發明內容

相應地，本發明公開了式(I)所示化合物的多晶型物HA、HB、HC或其溶劑化物，本發明公開的式(I)所示化合物的多晶型物HA或其溶劑化物的水溶性為0.706mg/mL，式(I)所示化合物的多晶型物HB或其溶劑化物的水溶性為0.38mg/mL，式(I)所示化合物的多晶型物HC或其溶劑化物的水溶性為0.43mg/mL，在同樣的測試方法下，阿伐他汀半鈣鹽三水合物的水溶性僅為0.198mg/mL。因此，本發明公開的式(I)所示化合物的多晶型物HA、HB、HC或其溶劑化物均比阿伐他汀半鈣鹽三水合物高得多。?

本發明公開的式(I)所示化合物的多晶型物HA或其溶劑化物的X射線粉末衍射圖譜具有以下峰：?