[發(fā)明專利]N-單取代高哌嗪的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210520710.8
• 申請日: 2012-12-07
• 公開（公告）號: CN103121976A
• 公開（公告）日: 2013-05-29
• 發(fā)明（設計）人: 陸軍;王圣順;陸向前;鄒增龍
• 申請（專利權）人: 蘇州百靈威超精細材料有限公司
• 主分類號: C07D243/08
• 分類號: C07D243/08
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發(fā)明公開了一類重要的醫(yī)藥、化工中間體——N-單取代高哌嗪的制備新方法，此類化合物廣泛應用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、表面活性劑、含能材料等領域。

背景技術

很多七元雜環(huán)化合物具有強烈的生物活性和藥用價值，含氮七元雜環(huán)化合物高哌嗪就具有此優(yōu)點，同時對其結構修飾與改造也非常方便，因而成為藥物合成的重要中間體。目前，高哌嗪已經(jīng)用以合成高哌嗪鹽酸鹽，如賽克利嗪、卡馬西平、喹諾酮和氯環(huán)嗪等藥物；有以高哌嗪環(huán)修飾改造的喹啉及異喹啉衍生物藥物、喹諾酮衍生物藥物、噻唑烷羥酸酰胺衍生物藥物；也有的用于合成噠嗪胺、含硝酰基的芐胺衍生物或水溶性唑類等的藥物。這些藥物對治療心血管疾病、間質(zhì)性漿細胞肺炎特別是對AIDS患者的間質(zhì)性漿細胞肺炎、哮喘、中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥包括抑郁癥和焦慮癥等表現(xiàn)出良好的療效。研究也發(fā)現(xiàn)以高哌嗪為原料合成的某些衍生物可用作消炎劑，也有一些衍生物具有降低血糖作用，從而對治療糖尿病，肥胖癥等有較好的效果。在含哌嗪基團的藥物分子中，如果以高哌嗪基團來替代修飾，將會顯著提高相關藥物的活性，因此對高哌嗪系列藥物的研究成為了熱門的研究領域。高哌嗪分子中的氨基非常容易進行修飾，引入不同的取代基，衍生出各種各樣的精細化工原料，廣泛應用于抗氧化劑、發(fā)泡劑、化妝品乳化劑、含能材料等生產(chǎn)。其衍生得到的硝基化合物，均用以含能材料的研究。綜上所述，高哌嗪及其衍生物是化工產(chǎn)業(yè)和醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的重要產(chǎn)品，廣泛應用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、表面活性劑、含能材料等領域，對其的研發(fā)生產(chǎn)愈來愈受到人們的高度重視。

高哌嗪化學發(fā)展到現(xiàn)在，其系列產(chǎn)品N-單取代高哌嗪也得到了愈來愈廣泛的應用，例如N-甲基高哌嗪是新的第二代H2受體拮抗劑依美斯汀的關鍵原料，也是眾多抗組胺藥物、治療心血管藥物、抗高血壓藥物的重要中間體。

現(xiàn)有N-單取代高哌嗪的制備方法，主要有如下幾條合成路線：

1.由單保護高哌嗪經(jīng)烷基化，脫保護制備得到產(chǎn)品(WO2007119046)，該工藝原料成本昂貴，難以適合大生產(chǎn)的需求。

2.由相應的N-取代哌嗪-4-酮在濃硫酸中，和疊氮化鈉反應，再經(jīng)四氫鋁鋰還原，可以合成得到N-單取代高哌嗪(Journal?fuer?Praktische?Chemie(Leipzig)，29，312-4，1965)。

在該合成方法中，第一步反應中要使用劇毒原料疊氮化鈉，反應激烈，有較大危險性；而在第二步還原反應中，需要使用大量四氫鋁鋰，也存在較大風險，可操作性不強，不能夠進行規(guī)模化放大生產(chǎn)。

3.采用便宜易得的N-烷基乙醇胺與丙烯腈為起始原料，通過三步法以70％以上的收率合成N-烷基高哌嗪。該工藝副產(chǎn)物少，目標產(chǎn)物收率高，但成環(huán)反應需要在高溫高壓反應釜中進行，反應條件較苛刻，銅基催化劑制備困難，因此使用范圍較小。

4.N-單芳香基取代高哌嗪通常由單保護高哌嗪和鹵代芳烴通過偶聯(lián)反應制備而成(Tetrahedron?65，8125-31，2009)，該合成方法中使用價格高的單保護高哌嗪及其價格昂貴的鈀催化體系，反應條件高，總體生產(chǎn)成本非常高，目前還無法滿足產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)的需求。

鑒于N-單取代高哌嗪有著良好的藥學價值和市場前景，尋找一種方便且易于控制成本的合成方法來實現(xiàn)N-單取代高哌嗪工業(yè)化生產(chǎn)是非常有意義的。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于研究、解決目前現(xiàn)有生產(chǎn)技術中的不足之處，提供一種操作簡便，成本較低，收率較高，污染較小，適于工業(yè)化生產(chǎn)的N-單取代高哌嗪的制備方法。

在系統(tǒng)研究現(xiàn)有主要制備方法基礎上，為解決存在的技術問題，本發(fā)明所采用的N-單取代高哌嗪合成路線如下：

本發(fā)明中，首先采用一級胺和丙烯腈為起始原料，制備得到3-取代氨基丙腈(化合物2，R1為甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、環(huán)己基等直鏈、支鏈、環(huán)狀脂肪烷基及其含不同取代基團的芳香基)，所使用的溶劑是以下物質(zhì)中的一種或者多種：水、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、苯、甲苯、四氫呋喃、DMF、DMSO；所使用的催化劑是以下物質(zhì)中的至少一種：氯化鋅、氯化鋁、氯化鋰、氯化鎳、氯化鐵、氯化鈷、三氟甲磺酸銅、氯化銦、醋酸鋯、氯化錳。