[發(fā)明專利]一種手性N-環(huán)氧丙基鄰苯二甲酰亞胺的制備方法

無效

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• 申請日: 2012-12-07
• 公開（公告）號: CN103130780A
• 公開（公告）日: 2013-06-05
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陸軍;吳克貴;鄒增龍
• 申請（專利權(quán)）人: 蘇州百靈威超精細材料有限公司
• 主分類號: C07D405/06
• 分類號: C07D405/06
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及有機化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及了一種重要醫(yī)藥中間體手性N-環(huán)氧丙基鄰苯二甲酰亞胺的生產(chǎn)方法。

背景技術(shù)

手性N-環(huán)氧丙基鄰苯二甲酰亞胺是生產(chǎn)手性藥物利奈唑胺和利伐沙班的關(guān)鍵中間體，利奈唑胺在治療耐多種藥物的革蘭陽性菌和結(jié)核桿菌感染方面顯示出較好的前景，有望成為繼磺胺類、喹諾酮類之后又一大類新型的合成抗菌藥；而利伐沙班是臨床上安全、有效的口服抗凝藥物，市場前景廣泛。手性N-環(huán)氧丙基鄰苯二甲酰亞胺的光學(xué)純度對這兩個藥物的品質(zhì)至關(guān)重要，因此如何生產(chǎn)高光學(xué)純度的N-環(huán)氧丙基鄰苯二甲酰亞胺愈來愈受到人們的高度重視，對此已經(jīng)報道的合成路線主要有：

1.美國專利(US2004087802A1)報道了利用鄰苯二甲酰亞胺鉀和S-環(huán)氧氯丙烷為原料，在醇溶液中，季銨鹽為催化劑，一步法合成S-N-環(huán)氧丙基鄰苯二甲酰亞胺。

2.歐洲專利(EP1403267A1)和Der?Pharma?Chemica，2011，3(5)：168-175報道了利用鄰苯二甲酰亞胺和手性環(huán)氧氯丙烷為原料，在碳酸鈉/碳酸鉀作用下獲得開環(huán)中間體，后者在叔丁醇鉀作用下環(huán)化得到手性N-環(huán)氧丙基鄰苯二甲酰亞胺。

使用方法(1)和(2)，均能夠較高產(chǎn)率獲得手性N-環(huán)氧丙基鄰苯二甲酰亞胺，但由于反應(yīng)過程中不可避免產(chǎn)生部分消旋化現(xiàn)象，產(chǎn)品的光學(xué)純度一般為98％，不能夠充分滿足藥物生產(chǎn)的需求。

鑒于高光學(xué)純度手性N-環(huán)氧丙基鄰苯二甲酰亞胺有著良好的藥學(xué)價值和市場前景，尋找一種方便且易于控制成本的合成方法來實現(xiàn)手性N-環(huán)氧丙基鄰苯二甲酰亞胺工業(yè)化生產(chǎn)，并且產(chǎn)品的光學(xué)純度在99％以上，具有非常重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于研究、解決目前現(xiàn)有生產(chǎn)技術(shù)中的不足之處，提供一種操作簡便，成本較低，收率較高，污染較小，適于工業(yè)化生產(chǎn)的高光學(xué)純度N-環(huán)氧丙基鄰苯二甲酰亞胺的制備方法。

在系統(tǒng)研究現(xiàn)有主要制備方法基礎(chǔ)上，為解決存在的技術(shù)問題，本發(fā)明所采用的手性N-環(huán)氧丙基鄰苯二甲酰亞胺合成路線如下：

本發(fā)明中，首先以手性環(huán)氧氯丙烷(1)為起始原料，制備得到手性1-氨基-3-氯-2-丙醇鹽(化合物2)，所使用的溶劑是以下物質(zhì)中的一種或者多種：水、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、苯、甲苯、四氫呋喃、DMF、DMSO；所使用的芳香醛是以下物質(zhì)中的至少一種：苯甲醛、4-氯苯甲醛、4-甲氧基苯甲醛、4-甲基苯甲醛、1-萘甲醛、2-萘甲醛；所使用的酸是以下物質(zhì)中的至少一種：鹽酸、硫酸、磷酸、高氯酸。

將上述合成的化合物(2)，在合適的溫度、溶劑和堿作用下，和鄰苯二甲酸酐反應(yīng)得到的化合物(3)，所使用的溶劑是以下物質(zhì)中的一種或者多種：乙酸乙酯、二氯甲烷、苯、甲苯、氯苯、二甲苯、四氫萘、十氫萘、DMF、DMSO；所使用的堿是以下物質(zhì)中的一種或者多種：碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氧化鎂、氧化鋅、乙醇鈉、甲醇鈉。

將上述合成的化合物(3)，在0-80℃溫度范圍、合適溶劑和催化劑作用下環(huán)化得化合物(4)，所使用的堿是以下物質(zhì)中的一種或者多種：碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氧化鎂、氧化鋅、乙醇鈉、甲醇鈉、叔丁醇鉀；所采用的溶劑是以下物質(zhì)中的一種或者多種：甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、DMF、DMSO。

本發(fā)明的優(yōu)點是：目標產(chǎn)物的光學(xué)純度高(ee?99％以上)，操作簡便，成本較低，收率高，污染較小，適于工業(yè)化生產(chǎn)，并能夠適合多數(shù)相關(guān)企業(yè)進行生產(chǎn)。

具體實施方式

下面的實施例可使本專業(yè)技術(shù)人員可全面的理解本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明：

實施例1

步驟1S-1-氨基-3-氯-2-丙醇鹽酸鹽的制備

在10升反應(yīng)釜中加入1千克苯甲醛、850克S-環(huán)氧氯丙烷和2.5升乙醇，攪拌均勻后，慢慢滴加1千克濃氨水；滴加完畢，反應(yīng)體系保溫30℃攪拌約15小時。氣相檢測S-環(huán)氧氯丙烷反應(yīng)完全，減壓濃縮除去乙醇，加入3千克18％鹽酸，升溫40℃攪拌4小時，冷卻至室溫，乙酸乙酯萃取兩次，減壓濃縮除去約三分之二水，慢慢加入1升乙醇，慢速攪拌下逐步冷卻至0℃，使析晶完全，抽濾，冰乙醇快速洗滌兩次，干燥，得白色產(chǎn)品1.2千克，收率90％，熔點132-138℃。

步驟22-((S)-3-氯-2-羥基丙基)異二氫吲哚-1，3-二酮的制備