[發(fā)明專利]一種2―羥基―2,2―二苯基乙酸―3α―(8―氮雜雙環(huán)[3,2,1])―3―辛酯的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210518490.5
• 申請(qǐng)日: 2012-12-06
• 公開（公告）號(hào): CN102964345A
• 公開（公告）日: 2013-03-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張利;范明才;羅榮珍;易學(xué)文
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 四川理工學(xué)院
• 主分類號(hào): C07D451/10
• 分類號(hào): C07D451/10
• 代理公司: 成都九鼎天元知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 51214
• 代理人: 吳彥峰

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種制備抗膽堿藥曲司氯銨（trospium?Chloride）的關(guān)鍵中間體2-羥基-2,2-二苯基乙酸-3α-(8-氮雜雙環(huán)[3,2,1])-3-辛酯的制備方法。。

背景技術(shù)

????目前，膀胱過動(dòng)癥（OAB）是嚴(yán)重影響人們正常生活的常見病，多發(fā)病，尤其是在婦女和老年人群中。隨著我國進(jìn)入老年化國家行列，此病的增加將明顯影響老年人的生活質(zhì)量。

曲司氯銨是一種新型強(qiáng)效毒蕈堿受體拮抗劑，能顯著改善OAB患者每天的尿頻和尿失禁發(fā)作，有很好的效果/耐受性比，2-羥基-2,2-二苯基乙酸-3α-(8-氮雜雙環(huán)[3,2,1])-3-辛酯是制備曲司氯銨的關(guān)鍵中間體。

2-羥基-2,2-二苯基乙酸-3α-(8-氮雜雙環(huán)[3,2,1])-3-辛酯的合成方法已有文獻(xiàn)報(bào)道：Bertholdt.V.H等（Arzneimiuel―Forsch，1987，17：719～726）報(bào)道的以托品醇為原料，經(jīng)氯甲酸芐酯脫甲基，與2-氯-2,2-二苯乙酰氯縮合，堿性水解，最后經(jīng)鈀炭加氫脫芐而得，其合成路線如下：

該方法用五氯化磷制備酰氯，產(chǎn)生大量氯化氫氣體，既腐蝕設(shè)備又污染環(huán)境，而且產(chǎn)物品質(zhì)較差，不易純化，全程反應(yīng)時(shí)間長，酰氯和醇酯化要48小時(shí)才能完成，反應(yīng)過程中所用吡啶污染較大，并且所得產(chǎn)品較差，很難純化。

公開號(hào)為CN101003535A的中國專利公開了一種用二苯羥乙酸甲酯為原料經(jīng)酯交換，制備二苯羥乙酸托品酯，再用氯甲酸乙酯進(jìn)行N甲?；摷谆?，最后使用氫溴酸水解的方法來制備2-羥基-2,2-二苯基乙酸-3α-(8-氮雜雙環(huán)[3,2,1])-3-辛酯的方法，其合成路線如下：

該方法用氫溴酸進(jìn)行N-乙氧羰基二苯基羥乙酸托品酯酸解除甲酰基時(shí)，在酸解的同時(shí)同樣帶來了溴代反應(yīng)，使反應(yīng)必須再進(jìn)行一步羥化脫溴的取代反應(yīng)，同時(shí)，溴化物的使用，不但可能造成一定的工業(yè)污染和貯運(yùn)不便，同時(shí)對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量帶來不利的影響。

公開號(hào)為CN101643472A的中國專利公開了一種二苯羥乙酸為原料，先與羰基二咪唑作用，生成α-羥基-2,2-二苯基乙?；溥?Ⅰ)，再將Ⅰ與托品醇作用，生成N-甲基-2-羥基-2,2-二苯基乙酸-3α-（8-氮雜雙環(huán)[3,2,1]）-3-辛酯(Ⅱ二苯基羥基乙酸托品酯)，Ⅱ與氯甲酸乙酯在1，2-二氯乙烷中回流進(jìn)行N-甲酰化反應(yīng)，得到N-乙氧羰基-2-羥基-2,2-二苯基乙酸-3α-(8-氮雜雙環(huán)[3,2,1])-3-辛酯(Ⅲ)，Ⅲ在濃鹽酸和冰醋酸的混合液中進(jìn)行酸解反應(yīng)，去甲?；?，得到2-羥基-2,2-二苯基乙酸-3α-(8-氮雜雙環(huán)[3,2,1])-3-辛酯的方法，其合成路線如下：

從上述內(nèi)容不難看出：曲司氯銨關(guān)鍵中間體2-羥基-2,2-二苯基乙酸-3α-(8-氮雜雙環(huán)[3,2,1])-3-辛酯的制備關(guān)鍵涉及（Ⅱ）上N甲基的脫去，其方法基本上是采用氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸芐酯等先N甲?；摷谆?，再在氫溴酸-冰醋酸（專利：CN101003535A）或鹽酸-冰醋酸（專利：CN101643472A）條件下，脫去甲酰基，其中甲?；磻?yīng)優(yōu)化時(shí)間為24-30h，去甲?；鶅?yōu)化時(shí)間為16h。整個(gè)反應(yīng)耗時(shí)很長且收率較低，其中N甲酰化脫甲基步驟中用到的氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸芐酯等試劑屬于《危險(xiǎn)化學(xué)品名錄》中第3.2類中閃點(diǎn)易燃液體/第四類B級(jí)有機(jī)劇毒品，具有很大的毒性，根據(jù)《危險(xiǎn)化學(xué)品安全管理?xiàng)l例》受公安部門管制；且脫甲?；襟E在強(qiáng)酸環(huán)境中反應(yīng)，時(shí)間長，對(duì)設(shè)備要求很高，生產(chǎn)的危險(xiǎn)性高。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的關(guān)鍵技術(shù)問題是公開一種2-羥基-2,2-二苯基乙酸-3α-(8-氮雜雙環(huán)[3,2,1])-3-辛酯的制備方法，該方法的總反應(yīng)時(shí)間相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)有大幅縮減，總收率有大幅提高，反應(yīng)條件更加簡單，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明目的通過下述技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)：以聯(lián)苯甲酰為原料，經(jīng)重排得到二苯羥乙酸，在DBU催化和微波作用下與碳酸二甲酯作用得到二苯羥乙酸甲酯，再與托品醇反應(yīng)得到二苯羥乙酸托品酯，再經(jīng)N甲?；兔撊ゼ柞；玫蕉搅u乙酸去甲托品酯，即2-羥基-2,2-二苯基乙酸-3α-(8-氮雜雙環(huán)[3,2,1])-3-辛酯。合成路線圖如附圖1所示，具體合成步驟如下：

（1）???制備二苯羥乙酸