[發(fā)明專利]一種2―羥基―2,2―二苯基乙酸―3α―(8―氮雜雙環(huán)[3,2,1])―3―辛酯的制備方法

有效

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• 申請日: 2012-12-06
• 公開（公告）號: CN102964345A
• 公開（公告）日: 2013-03-13
• 發(fā)明（設計）人: 張利;范明才;羅榮珍;易學文
• 申請（專利權）人: 四川理工學院
• 主分類號: C07D451/10
• 分類號: C07D451/10
• 代理公司: 成都九鼎天元知識產(chǎn)權代理有限公司 51214
• 代理人: 吳彥峰

1.一種2-羥基-2,2-二苯基乙酸-3α-(8-氮雜雙環(huán)[3,2,1])-3-辛酯的制備方法，其特征在于：以聯(lián)苯甲酰為原料，經(jīng)重排得到二苯羥乙酸，在DBU催化和微波作用下與碳酸二甲酯作用得到二苯羥乙酸甲酯，再與托品醇反應得到二苯羥乙酸托品酯，再經(jīng)N甲酰化去甲基和脫去甲酰基得到二苯羥乙酸去甲托品酯。

2.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于：具體步驟如下：

制備二苯羥乙酸

以聯(lián)苯甲酰為原料，與水、乙醇和堿液混合回流，產(chǎn)品經(jīng)分離純化得到二苯羥乙酸；

制備二苯羥乙酸甲酯

取二苯羥乙酸，以甲醇為溶劑，DBU為催化劑與碳酸二甲酯在微波反應裝置中回流進行酯化反應，產(chǎn)物經(jīng)分離純化得到二苯羥乙酸甲酯；

制備二苯羥乙酸托品酯

以甲苯或二甲苯為溶劑，在堿性催化劑的作用下，將托品醇與二苯羥乙酸甲酯混合回流，進行酯交換反應，產(chǎn)品經(jīng)分離純化后得到二苯羥乙酸托品酯；

N甲酰化脫甲基反應

以甲苯為溶劑，將二苯羥乙酸托品酯與1-氯甲酸氯乙酯混合回流，進行N甲酰化脫甲基反應，產(chǎn)品經(jīng)分離純化后得到N-乙氧羰基-2-羥基-2,2-二苯基乙酸-3α-(8-氮雜雙環(huán)[3,2,1])-3-辛酯；

（5）去甲酰基反應

將所得N-乙氧羰基-2-羥基-2,2-二苯基乙酸-3α-(8-氮雜雙環(huán)[3,2,1])-3-辛酯經(jīng)甲醇醇解，產(chǎn)物經(jīng)分離純化后得到二苯羥乙酸去甲托品酯，即2-羥基-2,2-二苯基乙酸-3α-(8-氮雜雙環(huán)[3,2,1])-3-辛酯。

3.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于：步驟（3）中所述的堿性催化劑為甲醇鈉、乙醇鈉或叔丁醇鈉。

4.如權利要求2或3所述的制備方法，其特征在于：將所述步驟（4）和（5）合并為一步反應，具體步驟如下：

以甲苯為溶劑，將二苯羥乙酸托品酯與1-氯甲酸氯乙酯混合回流，進行N甲酰化脫甲基反應一定時間，減壓回收大部分甲苯，加入甲醇回流一定時間，回收溶劑，得到高收率和高純度的二苯羥乙酸去甲托品酯，即2-羥基-2,2-二苯基乙酸-3α-(8-氮雜雙環(huán)[3,2,1])-3-辛酯。

5.一種2-羥基-2,2-二苯基乙酸-3α-(8-氮雜雙環(huán)[3,2,1])-3-辛酯的制備方法，其特征在于：以二苯羥乙酸甲酯為原料，按照以下步驟完成：

制備二苯羥乙酸托品酯

以甲苯或二甲苯為溶劑，在堿性催化劑的作用下，將托品醇與二苯羥乙酸甲酯混合回流，進行酯交換反應，產(chǎn)品經(jīng)分離純化后得到二苯羥乙酸托品酯；

N甲酰化脫甲基反應

以甲苯為溶劑，將二苯羥乙酸托品酯與1-氯甲酸氯乙酯混合回流，進行N甲酰化脫甲基反應，產(chǎn)物經(jīng)分離純化后得到N-乙氧羰基-2-羥基-2,2-二苯基乙酸-3α-(8-氮雜雙環(huán)[3,2,1])-3-辛酯；

（3）去甲酰基反應

將所得N-乙氧羰基-2-羥基-2,2-二苯基乙酸-3α-(8-氮雜雙環(huán)[3,2,1])-3-辛酯經(jīng)甲醇醇解，產(chǎn)物經(jīng)分離純化后得到二苯羥乙酸去甲托品酯，即2-羥基-2,2-二苯基乙酸-3α-(8-氮雜雙環(huán)[3,2,1])-3-辛酯。

6.如權利要求5所述的制備方法，其特征在于：所述二苯羥乙酸甲酯采用以下方法制備而成：

以二苯羥乙酸原料，以甲醇為溶劑，DBU為催化劑與碳酸二甲酯在微波加熱裝置中回流進行酯化反應，產(chǎn)物經(jīng)重結晶得到二苯羥乙酸甲酯。

7.如權利要求5或6所述的制備方法，其特征在于：將所述步驟（2）和（3）合并為一步反應，具體步驟如下：

以甲苯為溶劑，將二苯羥乙酸托品酯與1-氯甲酸氯乙酯混合回流，進行N甲酰化脫甲基反應一定時間，減壓回收大部分甲苯，加入甲醇回流，一定時間后回收溶劑，得到高收率和高純度的二苯羥乙酸去甲托品酯，即2-羥基-2,2-二苯基乙酸-3α-(8-氮雜雙環(huán)[3,2,1])-3-辛酯。