[發明專利]瑞舒伐他汀酯的新晶型及其制備方法

有效

• 申請號: 201210516337.9
• 申請日: 2012-12-05
• 公開（公告）號: CN103848790A
• 公開（公告）日: 2014-06-11
• 發明（設計）人: 黃慶云;黃歡
• 申請（專利權）人: 安徽省慶云醫藥化工有限公司
• 主分類號: C07D239/42
• 分類號: C07D239/42
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 趙青朵;馮瓊

技術領域

本發明涉及化合物制備領域，特別涉及瑞舒伐他汀酯的新晶型及其制備方法。

背景技術

瑞舒伐他汀鈣(雙[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基甲磺酰基氨基嘧啶)-5-基](3R,5S)-二羥基-(E)-6-庚-烯酸]鈣鹽)，其結構如式Ⅰ所示，是Shionogi公司開發的一種HMG-CoA還原酶抑制劑，用于治療(特別是)高膽固醇癥、高脂蛋白血癥及動脈硬化癥等相關病癥。瑞舒伐他汀鈣屬超級他汀類藥物，能比第一代藥物更有效的降低LDL-膽固醇和甘油三酯。

瑞舒伐他汀及中間體瑞舒伐他汀酯存在對映異構體和非對映異構體，其分子在位置3和5具有兩個手性中心。其中，(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5R)-3,5-二羥庚-6-烯酸酯的結構如式Ⅱ所示，(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羥基庚-6-烯酸酯的結構如式Ⅲ所示，(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3S,5R)-3,5-二羥庚-6-烯酸酯的結構如式Ⅳ所示，(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3S,5S)-3,5-二羥庚-6-烯酸酯的結構如式Ⅴ所示。這些對映異構體和非對映異構體可用反相HPLC檢測。

US?RE37，314E中公開的瑞舒伐他汀及中間體的合成方法涉及瑞舒伐他汀重要中間體的合成方法。該方法將瑞舒伐他汀的酮-酯在碳5位還原以獲得二醇酯，在該位置的還原是他汀類藥物(statins)合成中的標準典型步驟。但是，這一還原步驟會產生非對映異構雜質。

WO?2005/040134公開的方法報道是通過內酯化，或者通過將無定形瑞舒伐他汀及中間體轉化成結晶型瑞舒伐他汀中間體和隨后轉化成無定形形式，來減少瑞舒伐他汀中間體的非對應異構體含量。

WO?2007/040940公開的方法報道是通過回收瑞舒伐他汀二醇酯，并結晶瑞舒伐他汀酮-酯物，來減少瑞舒伐他汀中間體的非對映異構體的含量，從而提高瑞舒伐他汀中間體的手性純度。但是從該反應中去除未反應的起始原料存在很大困難。

現有的方法制備的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羥基庚-6-烯酸酯均為油狀物，無法通過重結晶的方法提純。

發明內容

有鑒于此，本發明提供瑞舒伐他汀酯即(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羥基庚-6-烯酸酯的新晶型及其制備方法。該方法能夠獲得對映異構雜質小于0.50%，非對映異構雜質小于0.30%的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羥基庚-6-烯酸酯的晶型。

為了實現上述發明目的，本發明提供以下技術方案：

本發明提供了(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羥基庚-6-烯酸乙酯的晶型，其X射線粉末衍射圖于2θ±1位置有峰值，所述2θ為9.2445、9.6413、11.9698、13.7766、15.7766、16.3961、17.2367、17.8864、18.4518、19.3910、20.0676、20.5769、21.5166、22.3291、22.8866、23.5785、24.1036、24.7740、26.0137、27.0325、29.1436、30.4514、30.8838、31.9431、33.0464、33.9875、35.7625、36.6411、37.6839、39.7936、40.8743和46.4935。

應該理解，X射線粉末衍射圖的2θ值可在機器之間或樣品之間稍有變化，其數值可能相差大約1個單位，或者相差大約0.8個單位，或者相差大約0.5個單位，或者相差大約0.3個單位，或者相差大約0.1個單位，因此所引用的數值不能解釋為絕對值。同樣應該理解，峰的相對強度可根據測試中樣品的方位而變化，因此包括于本發明中的XRD跡線(trace)強度為說明性的，并非意欲用于絕對比較。