[發(fā)明專利]瑞舒伐他汀酯的新晶型及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210516337.9
• 申請日: 2012-12-05
• 公開（公告）號: CN103848790A
• 公開（公告）日: 2014-06-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 黃慶云;黃歡
• 申請（專利權(quán)）人: 安徽省慶云醫(yī)藥化工有限公司
• 主分類號: C07D239/42
• 分類號: C07D239/42
• 代理公司: 北京集佳知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11227
• 代理人: 趙青朵;馮瓊

1.(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羥基庚-6-烯酸乙酯的晶型，其特征在于，其X射線粉末衍射圖于2θ±1位置有峰值，所述2θ為9.2445、9.6413、11.9698、13.7766、15.7766、16.3961、17.2367、17.8864、18.4518、19.3910、20.0676、20.5769、21.5166、22.3291、22.8866、23.5785、24.1036、24.7740、26.0137、27.0325、29.1436、30.4514、30.8838、31.9431、33.0464、33.9875、35.7625、36.6411、37.6839、39.7936、40.8743和46.4935。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羥基庚-6-烯酸乙酯的晶型用于制備瑞舒伐他汀或其藥物可接受鹽。

3.(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羥基庚-6-烯酸叔丁酯的晶型，其特征在于，其X射線粉末衍射圖于2θ±1位置有峰值，所述2θ為17.0352、18.0864、19.3245、19.7326、20.5246和21.8532。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羥基庚-6-烯酸叔丁酯的晶型用于制備瑞舒伐他汀或其藥物可接受鹽。

5.一種(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羥基庚-6-烯酸酯的晶型的結(jié)晶方法，其特征在于，包括如下步驟：

步驟1：獲得(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羥基庚-6-烯酸酯粗品；

步驟2：取所述(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羥基庚-6-烯酸酯粗品與過量的溶劑混合后獲得第一溶液，結(jié)晶、分離、干燥后即得；

所述溶劑為C_1-4醇、C_3-8酯、C_3-8酮、C_3-8醚、C_6-10芳烴、水、乙腈中的一種或兩者以上的混合物。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述晶型的結(jié)晶方法，其特征在于，步驟2中所述溶劑為甲醇，乙腈和水的混合物，丙酮、水和MTBE的混合物，甲醇和水的混合物，乙醇和水的混合物，MEK，4-甲基-2-戊酮和甲苯的混合物，乙酸乙酯和石油醚的混合物中的一種或兩者以上的混合物。

7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的晶型的結(jié)晶方法，其特征在于，步驟2中所述溶劑為MTBE，MEK，4-甲基-2-戊酮，甲苯，丙酮和水的混合物，乙腈和水的混合物中的一種或兩者以上的混合物。

8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的晶型的結(jié)晶方法，其特征在于，步驟2中所述結(jié)晶具體為取所述第一溶液，加熱至50℃以上，冷卻。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的晶型的結(jié)晶方法，其特征在于，所述冷卻的溫度為-20～40℃。

10.根據(jù)權(quán)利要求5所述晶型的結(jié)晶方法，其特征在于，所述(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羥基庚-6-烯酸酯的結(jié)構(gòu)如式Ⅲ所示

式Ⅲ

其中，R為乙基、丙基、正丁基或叔丁基。