[發明專利]制備替諾福韋的方法

有效

• 申請號: 201210514649.6
• 申請日: 2012-12-04
• 公開（公告）號: CN103848869A
• 公開（公告）日: 2014-06-11
• 發明（設計）人: 焦群芳;王哲烽;益兵;劉啟皓;王圣利;謝智乾;薛燕;鐘靜芬;時惠麟
• 申請（專利權）人: 上海醫藥工業研究院;中國醫藥工業研究總院
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561
• 代理公司: 北京市金杜律師事務所 11256
• 代理人: 陳長會;謝燕軍

技術領域

本發明涉及一種制備抗乙肝病毒和艾滋病病毒的化合物替諾福韋(Tenofovir，PMPA)的方法。

背景技術

富馬酸替諾福韋酯(tenofovir?disoproxil?fumarate，TDF)，其結構如式(5)所示，是由美國Glead?Scierices公司研發，是一種新型核苷酸類逆轉錄酶抑制劑，于2001年10月被FDA批準首次在美國上市，現已在歐洲、澳大利亞和加拿大等國家和地區上市。2008年FDA又批準其治療成人慢性乙型肝炎。TDF在體內水解后得到藥用成分替諾福韋如式(3)所示，它在體外能夠顯著抑制HBV復制的活性，且對大多數HBV耐藥株有效，因此在感染的治療中具有廣闊的應用前景。

已有文獻報道的式(3)所示化合物的合成路線概括起來有4種，具體如下。

合成路線1

整個路線中多次用到保護及脫保護，合成路線較長，操作繁瑣，不適合工業化生產，總收率僅14.3％(參見，Holy?A，Maso?jidkova?M.，CollectCzechChem?Commun，1995，60：1196～1212)。

合成路線2

整個路線中兩次用到保護和脫保護反應，相對合成路線1雖有所縮短，但仍顯得較長，總收率2.3％(參見，Holy?A，Maso?jidkova?M.，CollectCzechChem?Commun，1995，60(8)：1390～1490；Holy?A，Dvorakova?H，DeClerq?E，et?al.，US6653296B1，2003-11-25))。

合成路線3

該路線使用價格昂貴的手性助劑(S，S)-SalenCr，不適于工業化生產，且產率較低(參見，Jay?F.Larrow，Scott?E.Schaus，Eric?N.Jacobsen，J.Am.Chem.Soc，1996，118(31)：7420-7421)。

合成路線4

該路線較為簡短，使用叔丁醇鋰做催化劑，(7)→(2)→(3)兩步收率為30％左右(參見，Schultze?LM，Chapman?HH，Dubree?NJP，et?al.Tetrahedron?Letters，1998，39(14)：1853～1856；Munger?J?D，Rohloff?J?C，Schultze?L?M.，US5935946A1，1999-08-10))。專利(Becker.Mark.W，Chapman.Harlan.H，et?al，CN100402539，2001-07-20)以叔丁醇鎂為催化劑，(7)與對甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯反應制得(2)，再用TMSBr脫乙基，兩步總收率50.4％。

因此，目前仍需要合成替諾福韋的新方法，以便克服現有方法的不足。

發明內容

本發明的目的是為了克服現有技術中的不足之處，提供一種工藝安全、產品質量好、操作簡單、適于產業化的替諾福韋制備方法。

本發明人發現，在烴氧基鎂的作用下，以對氟苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯與(R)-9-[2-(羥基)丙基]腺嘌呤縮合制得替諾福韋二乙酯，反應液不經處理，在脫烷基試劑存在下進行脫乙基反應，冷卻析出替諾福韋晶體，實現“一鍋法”操作，兩步收率可達到60％以上，高于以上文獻報道收率，且相關工藝生產的產品的有關物質(見圖1)符合標準。

因此，本發明提供一種制備替諾福韋的方法，其特征在于，包括如下步驟：

1)在烴氧基鎂存在下使9-(2-羥基丙基)腺嘌呤與對氟苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯反應，制得式(2)所示的替諾福韋乙酯；

2)在脫烷基試劑存在下使替諾福韋乙酯水解得到式(3)所示的替諾福韋。

根據本發明一個優選的實施方式，所述步驟1)中的烴氧基鎂中的烴可以為C₁-C₆支鏈或直鏈烷基，尤其優選叔丁基和異丙基。

根據本發明一個優選的實施方式，所述步驟1)在惰性氣體保護下進行。

根據本發明一個優選的實施方式，所述步驟1)中9-(2-羥基丙基)腺嘌呤與烴氧基鎂的投料摩爾比為1∶0.5～3，優選1∶0.8～1。

根據本發明一個優選的實施方式，所述步驟1)的反應以1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺或四氫呋喃為溶劑，優選以1-甲基-2-吡咯烷酮為溶劑。