[發明專利]氨噻肟酸的合成方法

無效

• 申請號: 201210514454.1
• 申請日: 2012-12-04
• 公開（公告）號: CN103012313A
• 公開（公告）日: 2013-04-03
• 發明（設計）人: 唐鋒;段會偉
• 申請（專利權）人: 山東鑫泉醫藥有限公司
• 主分類號: C07D277/593
• 分類號: C07D277/593
• 代理公司: 青島發思特專利商標代理有限公司 37212
• 代理人: 耿霞

技術領域

本發明是一種氨噻肟酸的合成方法，屬于含有1,3噻唑環的雜環化合物合成方法，特別涉及不含其他稠環的環原子間有兩個雙鍵的雜環化合物的制備方法。

背景技術

氨噻肟酸化學名稱為2-甲氧亞胺基-2-(2-氨基噻唑)-4-乙酸，英文名為2-(2-Aminothiazole-4-yl)-2-methoxyiminoacetic?acid，結構式為：

氨噻肟酸是一種重要的醫藥中間體，是用于合成第三代頭孢菌素的原料。氨噻肟酸頭孢菌素類抗生素對于由一些耐藥菌和難控制的病原菌所致的感染都有良好的療效，而且毒性低、廣譜長效，其療效比青霉素高數十倍。利用氨噻肟酸類化合物作為抗生素側鏈合成的頭孢類藥物主要有：頭孢克肟、頭孢泊肟、頭孢噻肟、頭孢吡肟、頭孢特倫、頭孢地嗪、頭孢匹羅、頭孢噻林等。

傳統的制備氨噻肟酸的方法主要有：乙酰乙酸甲酯法、乙酰乙酸乙酯法、4-乙酰乙酸乙酯法。

上述現有技術中，氨噻肟酸的合成方法尚存在如下技術問題：

（1）生產周期長，生產過程中的中間產物不易檢測，使用生產設備多生產成本高，生產產生的廢水多，三廢多。

（2）亞硝化反應工藝過程為非均相反應，不但反應速度慢導致周期長，而且收率低。

（3）氯化工藝過程中以氯氣為氯化劑，反應不易控制，且其毒性大，存在安全隱患。

發明內容

本發明的目的在于提供一種氨噻肟酸的合成方法，縮短反應周期，提高反應速率。

本發明所述的氨噻肟酸的合成方法，按以下步驟進行：

（1）制備氨噻肟酸乙酯

肟化劑采用亞硝酸酯加冰醋酸，其重量分數的比例為亞硝酸酯：冰醋酸為1:1~5，肟化劑的用量為乙酰乙酸乙酯的1~3倍，在0~5℃下，乙酰乙酸乙酯與肟化劑在溶劑中反應1~4小時，通入N₂1小時除去剩余的肟化劑；然后往溶劑中加入相轉移催化劑，加入烴化試劑硫酸二甲酯進行反應，控制反應體系溫度為5~15℃，pH值為8~10，反應時間為2~4小時，硫酸二甲酯的用量為乙酰乙酸乙酯的1~1.5倍；反應完成后加入一定量的有機堿，再加入三光氣溶液，控制反應溫度10~20℃，反應時間1~3小時，其中三光氣的重量分數為乙酰乙酸乙酯的0.4~1.0倍，有機堿的重量分數為三光氣的1%~5%；加入一定量的硫脲與醋酸鈉，其用量為乙酰乙酸乙酯用量的0.3~0.7倍和0.5~1.2倍，在相轉移催化劑的作用下，控制反應溫度為20~40℃，反應3~5小時，調節pH值，降溫析晶，得氨噻肟酸乙酯；

（2）水解：制備氨噻肟酸粗品

將步驟（1）中制備的氨噻肟酸乙酯溶于一定量的氫氧化鈉溶液中，氫氧化鈉溶液的濃度為氫氧化鈉：水=1:3~8，氫氧化鈉溶液的用量為氨噻肟酸乙酯的2~8倍，控制溫度在20~50℃，攪拌反應2~5小時，反應完成后，用活性炭脫色，調節pH值，降溫析晶，得氨噻肟酸粗品；

（3）精制：制備氨噻肟酸

氨噻肟酸粗品在適當溶劑中回流1~8小時，降溫析晶，得到精制的氨噻肟酸產品。

其中：

步驟（1）中肟化劑中亞硝化試劑由亞硝酸鈉無機鹽改為有機的亞硝酸酯，有機的亞硝酸酯更適合此溶劑體系，亞硝化效果好。

步驟（1）中所述的亞硝酸酯為亞硝酸甲酯、亞硝酸乙酯或亞硝酸正丙酯中的一種。

步驟（1）中所述的溶劑為乙醇溶液，其用量為乙酰乙酸乙酯的2~5倍。

步驟（1）中所述的相轉移催化劑為四丁基碘化銨、十六烷基三甲基溴化銨或芐基三乙基溴化銨中的一種，相轉移催化劑的用量為乙酰乙酸乙酯體積的0.5~10%。

步驟（1）中所述的有機堿為三乙胺或DMF。

步驟（1）中所述的調節pH值所用的無機堿為碳酸鈉、碳酸鉀或氫氧化鈉中的一種。

步驟（2）中所述的pH值的范圍為2~3。

步驟（3）中訴述溶劑為甲醇、乙醇、二氯甲烷或氯仿中的一種。

本發明具有以下優點：

1.采用一鍋法的方法，在一個反應容器中完成乙酰乙酸乙酯的肟化、烴化、氯化、環合制備氨噻肟酸乙酯，簡化了操作過程，降低了生產成本，減少了三廢的排放。

2.提供了一種適合于均相肟化反應的肟化劑體系，以提高反應速率，縮短生產周期。

3.提供的氯化劑毒性小，操作安全、方便、易于控制。

4.氨噻肟酸產品的收率≥79.1%。

5.氨噻肟酸產品的純度≥99.20%，熔點：181.0~183.6℃。