[發明專利]氨噻肟酸的合成方法

無效

• 申請號: 201210514454.1
• 申請日: 2012-12-04
• 公開（公告）號: CN103012313A
• 公開（公告）日: 2013-04-03
• 發明（設計）人: 唐鋒;段會偉
• 申請（專利權）人: 山東鑫泉醫藥有限公司
• 主分類號: C07D277/593
• 分類號: C07D277/593
• 代理公司: 青島發思特專利商標代理有限公司 37212
• 代理人: 耿霞

1.一種氨噻肟酸的合成方法，其特征在于：按以下步驟進行：

（1）制備氨噻肟酸乙酯

肟化劑采用亞硝酸酯加冰醋酸，其重量分數的比例為亞硝酸酯：冰醋酸為1:1~5，肟化劑的用量為乙酰乙酸乙酯的1~3倍，在0~5℃下，乙酰乙酸乙酯與肟化劑在溶劑中反應1~4小時，通入N₂1小時除去剩余的肟化劑；然后往溶劑中加入相轉移催化劑，加入烴化試劑硫酸二甲酯進行反應，控制反應體系溫度為5~15℃，pH值為8~10，反應時間為2~4小時，硫酸二甲酯的用量為乙酰乙酸乙酯的1~1.5倍；反應完成后加入一定量的有機堿，再加入三光氣溶液，控制反應溫度10~20℃，反應時間1~3小時，其中三光氣的重量分數為乙酰乙酸乙酯的0.4~1.0倍，有機堿的重量分數為三光氣的1%~5%；加入一定量的硫脲與醋酸鈉，其用量為乙酰乙酸乙酯用量的0.3~0.7倍和0.5~1.2倍，在相轉移催化劑的作用下，控制反應溫度為20~40℃，反應3~5小時，調節pH值，降溫析晶，得氨噻肟酸乙酯；

（2）水解：制備氨噻肟酸粗品

將步驟（1）中制備的氨噻肟酸乙酯溶于一定量的氫氧化鈉溶液中，氫氧化鈉溶液的濃度為氫氧化鈉：水=1:3~8，氫氧化鈉溶液的用量為氨噻肟酸乙酯的2~8倍，控制溫度在20~50℃，攪拌反應2~5小時，反應完成后，用活性炭脫色，調節pH值，降溫析晶，得氨噻肟酸粗品；

（3）精制：制備氨噻肟酸

氨噻肟酸粗品在適當溶劑中回流1~8小時，降溫析晶，得到精制的氨噻肟酸產品。

2.根據權利要求1的氨噻肟酸的合成方法，其特征在于步驟（1）中所述的亞硝酸酯為亞硝酸甲酯、亞硝酸乙酯或亞硝酸正丙酯中的一種。

3.根據權利要求1的氨噻肟酸的合成方法，其特征在于步驟（1）中所述的溶劑為乙醇溶液，其用量為乙酰乙酸乙酯的2~5倍。

4.根據權利要求1的氨噻肟酸的合成方法，其特征在于步驟（1）中所述的相轉移催化劑為四丁基碘化銨、十六烷基三甲基溴化銨或芐基三乙基溴化銨中的一種，相轉移催化劑的用量為乙酰乙酸乙酯體積的0.5~10%。

5.根據權利要求1的氨噻肟酸的合成方法，其特征在于步驟（1）中所述的有機堿為三乙胺或DMF。

6.根據權利要求1的氨噻肟酸的合成方法，其特征在于步驟（1）中所述的調節pH值所用的無機堿為碳酸鈉、碳酸鉀或氫氧化鈉中的一種。

7.根據權利要求1的氨噻肟酸的合成方法，其特征在于步驟（2）中所述的pH值的范圍為2~3。

8.根據權利要求1的氨噻肟酸的合成方法，其特征在于步驟（3）中所述的溶劑為甲醇、乙醇、二氯甲烷或氯仿中的一種。