[發(fā)明專利]5-氯噻吩-2-甲酸的合成方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201210514164.7
• 申請日: 2012-12-05
• 公開（公告）號: CN102993165A
• 公開（公告）日: 2013-03-27
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 任京東;劉桂洪;王鐵巍;李小英;劉國超
• 申請（專利權(quán)）人: 青島前線生物工程有限公司;平度市明村鎮(zhèn)人民政府
• 主分類號: C07D333/38
• 分類號: C07D333/38
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥中間體合成方法技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種5-氯噻吩-2-甲酸的合成方法。

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背景技術(shù)

2008年，拜耳公司開發(fā)的新型抗凝血藥利伐沙班在加拿大上市，并且在2011年通過美國FDA批準(zhǔn)。專家預(yù)測利伐沙班將有望成為繼氯吡格雷之后心血管領(lǐng)域新的“重磅炸彈”品種。5-氯噻吩-2-甲酸是合成該藥物的一個重要中間體。現(xiàn)有文獻(xiàn)(Journal?of?the?American?Chemical?Society,1948,vol.70,p.2378)提出合成5-氯噻吩-2-甲酸主要通過2-氯噻吩經(jīng)正丁基鋰反應(yīng)后，通二氧化碳得到。該反應(yīng)需要深冷，且正丁基鋰是易燃的物質(zhì)，安全性較低，使用成本也較高，局限了工業(yè)化生產(chǎn)。還有文獻(xiàn)（Journal?of?the?American?Chemical?Society,1947,?vol.69，p.3096）提出使用5-氯-2-乙酰基噻吩，經(jīng)過次氯酸鈉氯仿反應(yīng)，得到5-氯噻吩-2-甲酸。該方法的原料不易得，收率較低，廢水多，環(huán)境污染大。

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發(fā)明內(nèi)容

為了克服現(xiàn)有技術(shù)領(lǐng)域存在的上述缺陷，本發(fā)明的目的在于，提供一種5-氯噻吩-2-甲酸的合成方法，解決現(xiàn)有技術(shù)反應(yīng)原料不易得、成本高，安全性較低，收率低，廢水多，環(huán)境污染大的問題。

本發(fā)明提供的5-氯噻吩-2-甲酸的合成方法，依次包括如下步驟：

第一步合成5-氯噻吩-2-甲醛：向三口燒瓶中加入2-氯噻吩、N,N-二甲基甲酰胺，加熱到40～50℃滴加三氯氧磷，滴加完畢，保溫40～50℃下攪拌4小時，然后用冰水降溫到10℃，再往反應(yīng)體系中滴加水，攪拌0.5小時，加入二氯甲烷提取，合并有機(jī)相，有機(jī)層用碳酸鈉水溶液洗滌，再用飽和食鹽水洗滌，蒸出二氯甲烷，減壓精餾得到5-氯噻吩-2-甲醛，所用2-氯噻吩、三氯氧磷、N,N-二甲基甲酰胺的物質(zhì)的量的比值為1?:?1～2?:?1～2；

第一步化學(xué)反應(yīng)方程式為：

第二步合成5-氯噻吩-2-甲酸，向三口燒瓶中加入5-氯噻吩-2-甲醛、亞硝酸鈉、水，加熱到40℃，然后將溫度控制在30～40℃滴加稀硝酸，滴加完畢，30～40℃保溫2小時，抽濾得到粗品5-氯噻吩-2-甲酸，再用乙醇重結(jié)晶制得5-氯噻吩-2-甲酸；所用5-氯噻吩-2-甲醛、稀硝酸、亞硝酸鈉的物質(zhì)的量的比值為1:0.5～1：0.2～0.8；

第二步化學(xué)反應(yīng)方程式為：

所述第二步合成5-氯噻吩-2-甲酸中的稀硝酸濃度為60%～65%；所述第二部合成5-氯噻吩-2-甲酸中的乙醇的質(zhì)量是所述粗品5-氯噻吩-2-甲酸的質(zhì)量的3倍；所述三口燒瓶裝有機(jī)械攪拌、溫度計和滴液漏斗。

本發(fā)明提供的5-氯噻吩-2-甲酸的合成方法，其有益效果在于，反應(yīng)條件溫和，高選擇性，原料易得，成本較低，收率高，三廢少。

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具體實(shí)施方式

下面結(jié)合兩個實(shí)施例，對本發(fā)明提供的5-氯噻吩-2-甲酸的合成方法進(jìn)行詳細(xì)的說明。

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實(shí)施例一

本實(shí)施例的5-氯噻吩-2-甲酸的合成方法，依次包括以下步驟：

第一步合成5-氯噻吩-2-甲醛：三口燒瓶裝有機(jī)械攪拌、溫度計和滴液漏斗，向三口燒瓶中加入2-氯噻吩118.58g（1mole）、N,N-二甲基甲酰胺109.6g（1.5mole），加熱到40～50℃滴加三氯氧磷230g（1.5mole），滴加完畢，保溫40～50℃下攪拌4小時，然后用冰水降溫到10℃，再往反應(yīng)體系中滴加400ml水，攪拌0.5小時，分3次加入二氯甲烷各200ml進(jìn)行提取，合并有機(jī)相，有機(jī)層用碳酸鈉水溶液洗滌，再用飽和食鹽水洗滌，蒸出二氯甲烷，減壓精餾得到5-氯噻吩-2-甲醛135g，純度為99.1%，收率為91.26%；

第二步合成5-氯噻吩-2-甲酸，向三口燒瓶中加入5-氯噻吩-2-甲醛146.6g（1mol）、亞硝酸鈉20.7g（0.3mol）、水70ml，加熱到40℃，然后將溫度控制在30～40℃滴加濃度為65%的稀硝酸67.9g（0.7mol），滴加完畢，?30～40℃保溫2小時，抽濾得到粗品5-氯噻吩-2-甲酸，用3倍質(zhì)量乙醇重結(jié)晶制得5-氯噻吩-2-甲酸141g，純度為99.5%，收率為86.29%。

實(shí)施例二