[發(fā)明專利]精制伊馬替尼的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210513071.2
• 申請日: 2012-12-04
• 公開（公告）號: CN103848812A
• 公開（公告）日: 2014-06-11
• 發(fā)明（設計）人: 易崇勤;劉春河;李學義;齊源;鄭少輝
• 申請（專利權）人: 北大方正集團有限公司;方正醫(yī)藥研究院有限公司;北大國際醫(yī)院集團有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04
• 代理公司: 北京英賽嘉華知識產權代理有限責任公司 11204
• 代理人: 王達佐;安佳寧

技術領域

本申請涉及精制伊馬替尼的方法。

背景技術

甲磺酸伊馬替尼由瑞士Novartis公司開發(fā)，用于治療各種腫瘤，例如慢性粒細胞白血病急變期、加速期，α-干擾素治療失敗后的慢性期患者，以及胃腸道間質腫瘤。目前，已知甲磺酸伊馬替尼還能用于治療急性淋巴細胞白血病、高嗜酸粒細胞綜合癥、皮膚纖維肉瘤、肥大細胞增多癥、黑色素瘤、骨髓增生性疾病、肺纖維化、腎細胞癌、肺高血壓癥、風濕性關節(jié)炎、前列腺癌等多種疾病。伊馬替尼是合成甲磺酸伊馬替尼的重要前體。

伊馬替尼的化學名稱為：

4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]苯甲酰胺；其結構式為：

中國專利公開CN1077713A和CN101899035A均公開了伊馬替尼的制備方法（方案1）：將N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶與4-(4-甲基哌嗪甲基)苯甲酰氯在堿性條件下進行縮合反應，制得伊馬替尼。

在CN1077713A中，使用吡啶作為反應溶劑，且吡啶的用量非常大，高達體積/質量=40/1。由于吡啶沸點高而難以被回收利用，因此造成嚴重的環(huán)境污染、生產成本高、且產品純度低、產品中溶劑的殘留量大。在CN101899035A中使用乙腈作為溶劑和三乙胺作為堿。由于乙腈水溶性好，且沸點與三乙胺接近，因此用于回收精制的成本比較高。

方案1

中國專利CN101899035中公開了包括如下步驟的精制伊馬替尼的方法：用乙酸乙酯對伊馬替尼鹽進行洗滌，用氨水調節(jié)反應液至pH?9-10，在反應液中加入飽和脂肪醇，在含有飽和脂肪醇的反應液中析晶。但是，由于反應液中各種雜質的鹽形式以及未反應原料的鹽形式在乙酸乙酯中溶解度小，因此，在產品中將會有很大程度的殘留，從而影響終產品的純度。即使在反應液中加入飽和脂肪醇，使伊馬替尼在含有飽和脂肪醇的反應液中析晶，但是這種操作仍無法完全除去無機鹽雜質，從而影響終產品的實際純度。

因此，仍然亟需新的精制伊馬替尼的方法。

發(fā)明概述

本申請涉及精制伊馬替尼（4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]苯甲酰胺，式Ⅰ）的方法，該方法包括如下步驟：

1)向含有鹽形式的伊馬替尼的疏水性溶劑懸浮液中加入堿性水溶液，直至所述懸浮液的pH值大于14；

2)相分離后，蒸除有機相中的疏水性溶劑；

3)向剩余物中加入乙酸乙酯，過濾，得到高純度的伊馬替尼。

本申請的精制伊馬替尼的方法具有如下的一個或多個優(yōu)點：該方法成本低、操作簡單、對設備要求低、對環(huán)境友好、不使用和產生有毒有害物質、收率高和純度高，能適合工業(yè)化大規(guī)模生產的要求。

附圖說明

附圖1：實施例1得到的精制的伊馬替尼的高效液相色譜（HPLC）圖譜

附圖2：實施例2得到的精制的伊馬替尼的高效液相色譜（HPLC）圖譜

具體實施方式

以下的描述包括某些具體細節(jié)以便透徹理解各種公開的實施方案。然而，相關領域技術人員應當理解，可以無需一種或多種這些具體細節(jié)，或者可以使用其它方法、成分、材料等實踐實施方案。

整個說明書中所提及的“一實施方案”、“實施方案”、“在另一實施方案中”、“某些實施方案”或“在某些實施方案中”是指與所述實施方案相關的所描述的具體涉及的特征、結構或者特性被包括在至少一實施方案中。因此，在整個本說明書中的各個地方出現的短語“在一實施方案中”、“在實施方案中”、“在另一實施方案中”或者“在某些實施方案中”不必均指相同的實施方案。此外，具體特征、結構或者特性可以在一種或多種實施方案中以任何適當的方式相結合。

本申請涉及精制伊馬替尼(I)的方法，其包括如下步驟：

1)向含有鹽形式的伊馬替尼的疏水性溶劑懸浮液中加入堿性水溶液，直至所述懸浮液的pH值大于14；

2)相分離后，蒸除有機相中的疏水性溶劑；

3)向剩余物中加入乙酸乙酯，過濾，得到高純度的伊馬替尼。

在本申請的某些實施方案中，所述疏水性溶劑可以為本領域中常用的疏水性的鹵代烴類溶劑。所述疏水性的鹵代烴類溶劑的非限制性實例包括，但不限于，鹵代烷烴類、鹵代環(huán)烷烴類、鹵代芳烴類等；優(yōu)選氯仿、二氯甲烷和二氯乙烷。