[發(fā)明專(zhuān)利]精制伊馬替尼的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210513071.2
• 申請(qǐng)日: 2012-12-04
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103848812A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-06-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 易崇勤;劉春河;李學(xué)義;齊源;鄭少輝
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 北大方正集團(tuán)有限公司;方正醫(yī)藥研究院有限公司;北大國(guó)際醫(yī)院集團(tuán)有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D401/04
• 分類(lèi)號(hào): C07D401/04
• 代理公司: 北京英賽嘉華知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11204
• 代理人: 王達(dá)佐;安佳寧

1.精制伊馬替尼(I)的方法，其包括如下步驟：

1)向含有鹽形式的伊馬替尼的疏水性溶劑懸浮液中加入堿性水溶液，直至所述懸浮液的pH值大于14；

2)相分離后，蒸除有機(jī)相中的所述疏水性溶劑；

3)向剩余物中加入乙酸乙酯，過(guò)濾，得到高純度的伊馬替尼；

其中所述疏水性溶劑選自鹵代烷烴、鹵代環(huán)烷烴或鹵代芳烴，優(yōu)選氯仿、二氯甲烷和二氯乙烷。

2.權(quán)利要求1所述的精制方法，所述堿性水溶液選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰和氫氧化鈣的水溶液，優(yōu)選為氫氧化鈉和氫氧化鉀的水溶液，更優(yōu)選為氫氧化鈉的水溶液。

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的精制方法，其中所述堿性水溶液的濃度為1-4mol/L，優(yōu)選2mol/L；更優(yōu)選的，氫氧化鈉水溶液或氫氧化鉀水溶液的濃度為1-4mol/L，優(yōu)選2mol/L。

4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一權(quán)利要求所述的精制方法，其中所述堿性水溶液用量與懸浮液中鹽形式的伊馬替尼的質(zhì)量比為3-8:1，優(yōu)選6:1；更優(yōu)選地，2mol/L的氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液的用量與懸浮液中鹽形式的伊馬替尼的質(zhì)量比為5-8:1，優(yōu)選6:1。

5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一權(quán)利要求所述的精制方法，其中所述乙酸乙酯用量與懸浮液中鹽形式的伊馬替尼的質(zhì)量比為5-8:1，優(yōu)選6:1。

6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一權(quán)利要求所述的精制方法，其中步驟1)中的含有鹽形式的伊馬替尼的疏水性溶劑懸浮液為合成伊馬替尼的反應(yīng)結(jié)束后所得到的反應(yīng)液。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的精制方法，其中當(dāng)合成伊馬替尼的反應(yīng)所用溶劑為親水性溶劑時(shí)，蒸除所述親水性溶劑，向殘?jiān)屑尤霗?quán)利要求1中所定義的疏水性溶劑后，再實(shí)施步驟1)。

8.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的精制方法，其中當(dāng)通過(guò)N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶與4-(4-甲基哌嗪甲基)苯甲酰氯二鹽酸鹽反應(yīng)制備伊馬替尼時(shí)，堿性水溶液用量與N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶用量的質(zhì)量比為3-15:1。優(yōu)選為10:1；更優(yōu)選地，2mol/L的氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液的用量與N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶的用量的質(zhì)量比為8-15:1，更優(yōu)選為10:1。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的精制方法，其中乙酸乙酯用量與N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶用量的質(zhì)量比優(yōu)選為10-15:1，更優(yōu)選為10:1。

10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一權(quán)利要求所述的精制方法，其還包括如下步驟：

將過(guò)濾得到的伊馬替尼用飽和的脂肪族一元醇重結(jié)晶，得到更高純度的伊馬替尼。

11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的精制方法，其中所述飽和的脂肪族一元醇為具有1-8個(gè)碳原子的直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的烷基的一元醇；優(yōu)選為甲醇、乙醇、異丙醇和丁醇；更優(yōu)選乙醇和異丙醇；最優(yōu)選無(wú)水乙醇。

12.根據(jù)權(quán)利要求10或11所述的精制方法，其中所述飽和的脂肪族一元醇用量與伊馬替尼量的質(zhì)量比為3-28:1，優(yōu)選15-28:1，更優(yōu)選24:1。