[發(fā)明專利]一種苯甲酸阿格列汀的制備工藝

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210510718.6
• 申請(qǐng)日: 2012-12-04
• 公開（公告）號(hào): CN102942556A
• 公開（公告）日: 2013-02-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 崔翼;羅鄰濤;周定康;劉三勇
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 成都天翼醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D401/04
• 分類號(hào): C07D401/04
• 代理公司: 成都天嘉專利事務(wù)所(普通合伙) 51211
• 代理人: 張新

技術(shù)領(lǐng)域

????本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種治療2型糖尿病的藥物苯甲酸阿格列汀：(R)-2-[(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲基]芐腈苯甲酸的制備工藝。

背景技術(shù)

2型糖尿病是以糖代謝自身穩(wěn)定控制功能受損而致高血糖為特征的綜合征，約占所有糖尿病病例的90%。目前臨床上常用的口服降血糖藥主要包括雙胍類、磺酰脲類、噻唑烷二酮類、格列奈類以及α-糖苷酶抑制藥等。近年來，隨著對(duì)2型糖尿病病理生理機(jī)制的深入研究，新的口服降糖藥物的研究開發(fā)為2型糖尿病的治療提供了更多更好的治療選擇。

苯甲酸阿格列汀（Ⅰ），化學(xué)名為：(R)-2-[(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲基]芐腈苯甲酸，英文名為：Alogliptinbenzoate，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：

（Ⅰ）

苯甲酸阿格列汀是日本Takeda?公司研發(fā)的絲氨酸蛋白酶二肽基肽酶IV(?DPP-IV)?抑制劑，能維持體內(nèi)胰高血糖素樣肽1(GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)的水平，促進(jìn)胰島素的分泌，?從而發(fā)揮降糖療效。2010年4月獲得日本厚生勞動(dòng)省的上市批準(zhǔn)。臨床主要用于治療2型糖尿病，耐受性良好。

文獻(xiàn)“苯甲酸阿格列汀的合成”，〔Ｊ〕．《海峽藥學(xué)》，2011，23（9）：214～215，公開了一種苯甲酸阿格列汀的制備方法，以6-氯-3-甲基尿嘧啶（Ⅱ）為原料，與2-氰基溴芐反應(yīng)制得2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-芐腈（Ⅲ），繼而在堿性條件下與(R)-3-氨基哌啶二鹽酸發(fā)生取代反應(yīng)，最后與苯甲酸成鹽制得抗2型糖尿病藥苯甲酸阿格列汀（Ⅰ）。

其合成路線如下所示：

（Ⅱ）????????????????????????????（Ⅲ）??????????????????????????????????（Ⅳ）

????????????

?（Ⅰ）

該制備方法得到的中間體2-(6-氯-3-甲基-2,?4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-芐腈（Ⅲ）與(R)-3-氨基哌啶二鹽酸取代的過程中，由于(R)-3-氨基哌啶二鹽酸中氨的活性位置有兩個(gè)，所以很容易同時(shí)與兩個(gè)氨的位置取代而產(chǎn)生雜質(zhì)，而且雜質(zhì)不容易除去，會(huì)降低產(chǎn)品純度，降低收率。

CN201080013649.7，名稱為“制備阿格列汀的方法”的發(fā)明專利申請(qǐng)，公開了一種阿格列汀及其衍生物的制備方法，以1-(2-異氰芐基)-3-甲基脲（Ⅴ）為原料，與氰基乙酸反應(yīng)得到的中間體（Ⅵ）在NaOH溶液中水解制得2-(6-氯-3甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-芐腈（Ⅲ），然后與(R)-3-Boc-氨基哌啶鹽酸鹽反應(yīng)獲得Boc保護(hù)的化合物（Ⅶ），最后與苯甲酸成鹽制得抗2型糖尿病藥苯甲酸阿格列汀（Ⅰ）。

其合成路線如下所示：

?????（Ⅴ）??????????????????????????????????（Ⅵ）?????????????（Ⅲ）

???????????????????????????????（Ⅶ）????????????????????????????????（Ⅰ）

該制備方法存在以下缺點(diǎn)：

1、原料1-（2-異氰芐基）-3-甲基脲(Ⅴ)不易獲得。

2、用NaOH溶液來進(jìn)行水解，容易破壞產(chǎn)品，同時(shí)得到的中間體2-(6-氯-3甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-芐腈（Ⅲ）的純度低。

3、最后用苯甲酸直接與叔丁氧羰基保護(hù)的化合物（Ⅶ）脫Boc得到苯甲酸鹽，由于苯甲酸的酸性較弱，在弱酸性離子進(jìn)攻下，無法使氨基甲酸酯的氧質(zhì)子化，無法失去叔丁基碳正離子，產(chǎn)生氨基甲酸，失去CO₂，也就無法得到脫保護(hù)的胺，所以根本無法順利脫下Boc，也就無法獲得最終產(chǎn)物苯甲酸阿格列汀（Ⅰ）。

4、以DMF作為溶劑，由于DMF毒性較強(qiáng)，不環(huán)保。

發(fā)明內(nèi)容