[發(fā)明專利]負載阿霉素并具有葉酸受體靶向功能的白蛋白納米粒子制劑及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210503794.4
• 申請日: 2012-12-02
• 公開（公告）號: CN102973512A
• 公開（公告）日: 2013-03-20
• 發(fā)明（設計）人: 姚萍;郝和群
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;A61K47/42;A61K31/704;A61P35/00
• 代理公司: 上海正旦專利代理有限公司 31200
• 代理人: 陸飛;盛志范

技術領域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，具體涉及一種具有靶向功能的白蛋白納米粒子制劑及其制備方法和應用。?

背景技術

在癌癥化療中面臨的一個主要問題是化療藥物缺乏對腫瘤細胞或組織的選擇性或靶向性，這樣藥物容易對正常的細胞和組織造成損害。阿霉素（doxorubicin,?DOX）屬蒽環(huán)類抗腫瘤藥物，具有抗瘤譜廣、抗瘤活性強的特點，在臨床上廣泛用于治療多種惡性腫瘤。但是阿霉素的半衰期短，對正常細胞和組織，特別是心臟、神經(jīng)、骨髓產(chǎn)生嚴重毒副作用，從而限制了其在臨床上的使用[Minotti,?G.,?et?al.,?Pharmacological?Reviews,?2004.?56:?p.?185-229.]，因此，腫瘤靶向輸送阿霉素在治療中是必要的。葉酸由于分子量小，免疫原性低，易于修飾，穩(wěn)定性好，與葉酸受體的結(jié)合能力強等優(yōu)點[Leamon,?C.?P.,?et?al.,?Advanced?Drug?Delivery?Reviews,?2004.?56:?p.?1127–1141.]，因而被廣泛地修飾在負載抗腫瘤藥物納米粒子的表面，使其具有腫瘤主動靶向的功能。通過腫瘤表面過度表達的葉酸受體與葉酸的識別、結(jié)合和所調(diào)節(jié)的內(nèi)吞作用，可以降低抗腫瘤藥物對正常組織的傷害，提高藥物的抗腫瘤效果[Lu,?Y.,?et?al.,?Journal?of?Controlled?Release,?2003.?91:?p.?17–29.;?Lu,?Y.,?et?al.,?Advanced?Drug?Delivery?Reviews,?2004.?56:?p.?1161–1176.]。

由白蛋白制備的納米粒子，因具有良好的生物相容性、生物降解性和理想的藥代動力學而被廣泛地研究作為抗癌藥物的載體。目前已經(jīng)有一些關于白蛋白和阿霉素納米粒子的專利公開和文章發(fā)表。在有關的專利中，有的是通過超聲霧化方法制備的白蛋白納米粒子，具有被巨噬細胞吞噬而到達肝和脾的特點[中國專利申請?zhí)枺?00910066561]；有的是通過水包油或者油包水的方法制備白蛋白–阿霉素納米粒子[中國專利申請?zhí)枺?2114356.0]；有的是通過共價鍵連接阿霉素到白蛋白上?[中國專利申請?zhí)枺?00680034375.3]；也有的是通過超聲波、微流化以及高壓均質(zhì)技術將白蛋白結(jié)合到阿霉素脂質(zhì)囊泡上?[中國專利申請?zhí)枺?00810147342.0]，或者將白蛋白水溶液和阿霉素有機溶液進行乳化制備的[200810147344.X]；另外，還有利用白蛋白和小分子糖—半乳糖復合物制備的阿霉素納米粒子[中國專利申請?zhí)枺?00410046650.6，200410046676.0，200680034375.3]。到目前為止，我們還沒有發(fā)現(xiàn)表面接有葉酸同時負載阿霉素的白蛋白納米粒子的報道。

在載阿霉素的納米粒子表面接有葡聚糖可以使納米粒子避免被巨噬細胞吞噬而成功地輸送到靶向病灶[Liu,?Z.G.,?et?al.,?Journal?of?Biomedical?Materials?Research?Part?A,?2007.?83A:?p.?806-812.;?Couvreur,?P.,?et?al.,?European?Journal?of?Pharmaceutics?and?Biopharmaceutics,?2004.?58:?p.?327-341.;?Labarre,?D.,?et?al.,?Pharmaceutical?Research,?1998.?15:?p.?1046-1050.]。除此而外，在載藥納米粒子的表面修飾葡聚糖還可以增加納米粒子在水溶液中的穩(wěn)定性。到目前為止，我們還沒有發(fā)現(xiàn)表面接有葡聚糖和葡聚糖-葉酸同時負載阿霉素的白蛋白納米粒子的報道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種分散性好，穩(wěn)定性好，具有腫瘤靶向釋放藥物功能的負載阿霉素的白蛋白納米粒子制劑及其制備方法和應用。

本發(fā)明提供的負載阿霉素并具有葉酸受體靶向功能的白蛋白納米粒子制劑，是一種以葡聚糖和葡聚糖-葉酸為殼，白蛋白和阿霉素為核的納米粒子溶液。

所得到的納米粒子溶液在腫瘤靶向輸送藥物的應用。

本發(fā)明提供的負載阿霉素的白蛋白納米粒子制劑的制備方法，具體步驟如下：

（1）在無水二甲基亞砜（DMSO）溶液中以4-二甲氨基吡啶（DMAP）為催化劑和N,N’二環(huán)己基碳二亞胺（DCC）為偶合劑，通過酯化反應將葉酸（FA）接枝到葡聚糖（DEX）分子上，得到葡聚糖-葉酸共價復合物；