[發明專利]負載阿霉素并具有葉酸受體靶向功能的白蛋白納米粒子制劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201210503794.4
• 申請日: 2012-12-02
• 公開（公告）號: CN102973512A
• 公開（公告）日: 2013-03-20
• 發明（設計）人: 姚萍;郝和群
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;A61K47/42;A61K31/704;A61P35/00
• 代理公司: 上海正旦專利代理有限公司 31200
• 代理人: 陸飛;盛志范

1.?一種負載阿霉素并具有葉酸受體靶向功能的白蛋白納米粒子制劑的制備方法，其特征在于具體步驟為：

（1）在無水二甲基亞砜溶液中以4-二甲氨基吡啶為催化劑，以N,N’二環己基碳二亞胺為偶合劑，通過酯化反應將葉酸接枝到葡聚糖分子上，得到葡聚糖-葉酸共價復合物；??

（2）通過Maillard反應，將葡聚糖-葉酸和葡聚糖同時接到白蛋白上，得到白蛋白-葡聚糖-葉酸復合物；?

（3）負載阿霉素：在酸性條件下混合阿霉素和白蛋白-葡聚糖-葉酸共價復合物的水溶液，調節混合溶液的pH在6.8～8.8之間，然后將混合溶液加熱，使白蛋白變性并發生分子間交聯，從而將阿霉素固定在納米粒子的內部，共價連接到白蛋白上的葡聚糖和葡聚糖-葉酸復合物組成納米粒子的外殼。

2.?根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述白蛋白是人血清白蛋白、牛血清白蛋白或其他動物血清白蛋白。

3.?根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的葡聚糖的分子量在2000～100000之間。

4.?根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：

（1）在葡聚糖-葉酸共價復合物中，葉酸的摩爾接枝度為1%?～?10%；

（2）在Maillard反應中，葡聚糖-葉酸共價復合物與葡聚糖的摩爾比在0.005:1～2:1之間，白蛋白與總葡聚糖的摩爾比在5:1～1:20之間；?

（3）在負載阿霉素的過程中，白蛋白-葡聚糖-葉酸復合物中的白蛋白濃度為0.5～50?mg/mL，阿霉素與白蛋白的質量比為10:1～1:10，加熱溫度在60?℃～100?℃，加熱時間是30～1000分鐘。

5.?由權利要求1-4所述方法制備得到的負載阿霉素并具有葉酸受體靶向功能的白蛋白納米粒子制劑，是一種以葡聚糖和葡聚糖-葉酸為殼，白蛋白和阿霉素為核的納米粒子的溶液。

6.?根據權利要求5所述的負載阿霉素的白蛋白納米粒子制劑在靶向輸送藥物方面的應用。