[發明專利]一種西羅多辛重要中間體的制備方法

無效

• 申請號: 201210503131.2
• 申請日: 2012-11-30
• 公開（公告）號: CN103848772A
• 公開（公告）日: 2014-06-11
• 發明（設計）人: 呂少波
• 申請（專利權）人: 蘇州四同醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D209/08
• 分類號: C07D209/08
• 代理公司: 南京經緯專利商標代理有限公司 32200
• 代理人: 曹毅

技術領域

本發明涉及藥物化學領域,具體涉及一種西羅多辛重要中間體的制備方法。?

背景技術

西羅多辛?(Silodosin)是日本桔生制藥公司發明的α1－受體拮抗劑，用于治療良性前列腺增生或肥大等相關癥狀。臨床實驗顯示，有25％前列腺增生患者需要進行藥物或手術治療。盡管前列腺摘除術效果較好，死亡率不高，但患者帶來不同程度的損害。所以尋找一種既有效又安全的非手術治療方法，不僅能控制疾病的進一步發展，同時又能減輕患者的癥狀。?

前列腺良性增生在老年男性患者中發病率較高，而臨床上可供選擇的藥物很少，因此開發一種治療良性前列腺增生的藥物，不僅具有良好社會效益，同時也能帶來良好經濟效益。經研究證實，西羅多辛是目前治療前列腺良性增生的一類重要藥物。?

目前，公開的文獻報道對西羅多辛類化合物的制備方法的研究，主要有：?

???最早在1995年，Kitazawa?M等人在專利US5387603中，報道西羅多辛的全合成方法，但是該方法反應步驟較長，產率不是太高，不適宜我們工業化生產。

在2009年，翟富民等人發表的專利CN102115455A，其報道了一種賽洛多辛關鍵中間體的制備方法。該方法對于已有方法進行適當了改善，雖較先前方法在步驟上縮短一步，但是該方法的合成收率較低，不能滿足我們工業化生產的需求。?

綜上所示，西羅多辛類化合物制備方法較多，合成方法也在不斷改進，但是仍有很多缺陷。因此，有必要進一步對西羅多辛類化合物的制備方法進行研究，以獲得工藝簡便、產品收率高、產物易分離的新制備方法。?

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術存在的以上問題，提供一種西羅多辛重要中間體的制備方法，本發明工藝簡便、產品收率高、產物易分離，適宜工業化生產的方法。?

為實現上述技術目的，達到上述技術效果，本發明通過以下技術方案實現：?

一種西羅多辛重要中間體的制備方法，包括以下步驟：

步驟1）在燒瓶中，加入282g原料1-乙酰基-5-（2-溴丙基）吲哚啉，222g鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽及700mL?DMF，于110℃下加熱2h；反應完畢后，向其中加入適量的水，洗去過量的溶劑DMF及鹽，后EA萃取脫溶，得296g粗品；

步驟2）在燒瓶中，加入296g步驟1所得粗品，用800mL乙醇溶解后，加入165mL水合肼，50℃加熱至白色固體析出；反應完畢后，冷卻抽濾，濾餅用乙醇洗，然后母液減壓脫溶；用EA溶解后，用水洗去多余的肼，最后有機相脫除溶劑得165g中間體，即1-乙酰基-5-（2-氨丙基）吲哚啉；

步驟3）在三口燒瓶中，加入165g中間體1-乙酰基-5-（2-氨丙基）吲哚啉，用600mL甲醇溶解后，室溫攪拌，向其中慢慢滴加溴素；加完后，室溫攪拌5-6h；反應完畢后，慢慢倒入到飽和的NaHSO₃中，洗去過量的溴；后用乙酸乙酯萃取，分別用水與飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥；過濾后，真空脫除溶劑得粗品，用甲苯重結晶后，得177g純品；

步驟4）在燒瓶中，加入177g步驟3所得純品及65g?CuCN，后用700mL?DMF，于110℃下加熱3至5h；反應完畢后，向其中加入適量的水，洗去過量的溶劑DMF及鹽，后EA萃取脫溶得粗品，重結晶后得121g純品1-乙酰基-5-（2-溴丙基）-7-氰基吲哚啉，即西羅多辛重要中間體；

步驟（1）、（2）、（3）、（4）合成工藝的反應式為：

進一步的，所述步驟1）至步驟4）均由TLC點板跟蹤檢測反應。

本發明的有益效果是:?

本發明的西羅多辛重要中間體的制備方法，提該法具有操作簡便，反應收率高，產物易分離，適宜工業化生產等優點。

具體實施方式

????一種西羅多辛重要中間體的制備方法，包括以下步驟：?

步驟1）在燒瓶中，加入282g原料1-乙酰基-5-（2-溴丙基）吲哚啉，222g鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽及700mL?DMF，于110℃下加熱2h；反應完畢后，向其中加入適量的水，洗去過量的溶劑DMF及鹽，后EA萃取脫溶，得296g粗品；