[發明專利]β-欖香烯取代哌嗪酰胺類衍生物及其制備和應用

有效

• 申請號: 201210502358.5
• 申請日: 2012-11-30
• 公開（公告）號: CN103848793A
• 公開（公告）日: 2014-06-11
• 發明（設計）人: 徐莉英;王敬敬;張美慧;夏明鈺;董金華
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: C07D241/04
• 分類號: C07D241/04;A61K31/495;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 沈陽杰克知識產權代理有限公司 21207
• 代理人: 李宇彤

技術領域

本發明涉及新的β-欖香烯取代哌嗪酰胺類衍生物及其制備方法，涉及合成所述β-欖香烯取代哌嗪酰胺類衍生物的中間體及其制備方法，并涉及所述β-欖香烯取代哌嗪酰胺類衍生物作為抗腫瘤的藥物的應用。

背景技術

廣譜抗腫瘤藥物欖香烯乳具有選擇性抑制腫瘤細胞增殖和提高免疫功能的雙重效應，其主要成分為β-欖香烯。由于其水溶性差，目前僅以乳劑用于臨床，但欖香烯乳劑的穩定性差，用作靜脈注射給藥有明顯的血管刺激性，并需要較高的濃度才能起到治療作用，限制了其在臨床上的應用，僅作為二線抗癌藥物用于聯合化療。為改善β-欖香烯的水溶性及提高抗癌活性，我們設計在β-欖香烯分子骨架上引入含氧、含氮的極性基團，合成了近三百個β-欖香烯衍生物，并從細胞水平、動物整體實驗以及分子水平上探索了它們抗癌作用(XU?L?Y,?TAO?S?J,?WANG?X?M,?et?al.?The?synthesis?and?anti-proliferative?effects?ofβ-elemene?derivatives?with?mTOR?inhiβition?activity[J].?Bioorg?Med?Chem,?2006,?14(15):?5351-5356；徐莉英，陶淑娟，張興忠，等．β-欖香烯芳雜環衍生物的合成及體外抗癌活性研究[J]．中國藥物化學雜志，2006，16(5):277-280；徐莉英，王憲明，于志瀛，等．β-欖香烯胺類衍生物的合成及抗癌活性研究[J]．中國藥物化學雜志，2009，19(4)：247-260，張興忠，徐莉英，陶淑娟，等．β-欖香烯醇酯類化合物的合成及抗癌活性研究[J]．中國藥物化學雜志，2007，17(1)，13-17)。體外抗癌活性試驗結果表明其中β-欖香烯取代哌嗪衍生物DX-1、DX-2體外對白血病K562、HL-60、宮頸癌Hela、胃癌SGC-7901、小鼠Leweis肺癌LL/2和前列腺癌PC3、LNCap等細胞株的IC₅₀值比β-欖香烯的IC₅₀值低1-2個數量級（對所測試的腫瘤細胞株的IC₅₀值約為1-10μM）；無明顯骨髓抑制作用（對正常骨髓細胞的抑制率低于腫瘤細胞5倍），且對化療藥物耐受的乳腺癌MCF-7/Adr細胞株具有同樣的敏感性。體內抗癌活性試驗結果表明DX-1、DX-2在SPF?級BALB/C裸鼠、昆明種小鼠、C57BL/6小鼠及ICR小鼠體內可顯著抑制移植性Lewis肺癌LL/2、肝癌H₂₂、骨肉瘤S₁₈₀腫瘤在小鼠體內的原位生長，抑制活性高于先導化合物β-欖香烯或與之相當。抗癌機制研究表明：DX-1、DX-2可以抑制HL-60和HeLa細胞生長并誘導細胞凋亡，主要以下調c-FLIP（FLICE-like?inhiβitory?protein）蛋白的水平并且誘導活性氧的產生，進而激活Caspase-8來激活外源性途徑誘導HL-60細胞發生凋亡。?DX-1、DX-2還可抑制AKT（下調p-mTOR）和mTOR（下調p-P70S6K）的活性，很可能是一類新的mTOR抑制劑(陳光，丁曉飛，肖晉芳.?欖香烯衍生物誘導Hela細胞凋亡的實驗研究.?中國藥理學通報，2007，23（2）：246-250;??Yu??Zhiying,?Wang?Rui,?Xu?Liying.?β-Elemene?piperazine?derivatives?induce?apoptosis?in?human?leukemia?cells?through?downregulation?of?c-FLIP?and?generation?of?ROS.?PLoS?ONE.?2011,6(1):e15843)，但在體內試驗中發現它們的毒性相對較大。