[發明專利]麥考酚酸及其鹽腸溶制劑和制備方法

有效

• 申請號: 201210501480.0
• 申請日: 2012-11-30
• 公開（公告）號: CN103845323B
• 公開（公告）日: 2018-02-02
• 發明（設計）人: 徐飛;虞忠;楊春維
• 申請（專利權）人: 重慶華邦制藥有限公司
• 主分類號: A61K31/365
• 分類號: A61K31/365;A61K9/16;A61K47/32;A61K47/38;A61P35/00;A61P31/12;A61P37/06;A61P29/00
• 代理公司: 北京海虹嘉誠知識產權代理有限公司11129
• 代理人: 張濤

技術領域：

本發明涉及一種含麥考酚酸或麥考酚酸鹽的腸溶制劑的制備方法以及按照該方法制得的腸溶制劑。

背景技術：

麥考酚酸（MPA）或其鹽是一種具有抗腫瘤、抗病毒、免疫抑制、抗炎等多種活性的藥物。為發揮其藥效，改善生物利用度，其制劑多為腸溶制劑。腸溶制劑是一種具有腸溶性質的制劑，即制劑中活性成分在胃中不釋放，而在腸道進行釋放。

如諾瓦提斯公司在CN97193760.5中，將麥考酚酸鹽先制備成顆粒、小丸、片劑等，再以乙酸鄰苯二甲酸、苯三酸纖維素或甲基丙烯酸為包衣材料，包腸溶衣，制備成腸溶制劑。

CN02819861.1中記載了麥考酚酸或其鹽含量為20%以上的腸溶制劑。使用填充劑、崩解劑、粘合劑、助流劑、潤滑劑等輔料，制成片劑，再包腸溶衣，以得到腸溶制劑。

CN200510048203.9也記載了一種麥考酚酸鈉腸溶片，其使用的包衣材料為聚苯二甲酸醋酸乙烯脂、醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素。

CN200580029214.0記載了一種麥考酚酸鈉腸溶小丸，先制顆粒，再進行包衣。

這些專利中，為了得到腸溶制劑，均需要采用包腸溶衣的工序。然而實踐中，上述制劑存在一定程度的缺陷。

對于片劑包衣后制成的腸溶片，需要謹慎選擇活性成分的含量，因為含量過高將導致活性成分在體內釋放不均勻，而含量過低則無法發揮藥效；另外，對于吞咽困難患者，腸溶片無疑對患者的服用帶來不便。

對于將顆粒包腸溶衣后制成的腸溶顆粒，則由于顆粒較小，包衣過程易發生粘連，造成包衣不均勻；另外，包衣過程需要對風量、噴速、氣壓、干燥溫度及干燥時間等參數進行嚴格控制，操作繁瑣，且耗時耗能。

另外，我們還發現，現有技術中的腸溶制劑服用后，均不同程度地受到胃排空及食物的影響，飯前飯后的生物利用度存在較大差異。

對此，有必要開發一種新的麥考酚酸或其鹽腸溶制劑的制備方法，得到一種更好的麥考酚酸或其鹽腸溶制劑。

發明內容：

本發明的目的是提供一種麥考酚酸或其鹽腸溶顆粒劑的新的制備方法，以克服現有技術方法制得的腸溶制劑所存在的患者服用不便、工藝復雜等缺陷。

本發明的技術方案是：

一種麥考酚酸或麥考酚酸鹽腸溶制劑的制備方法，原料為活性成分和腸溶材料，其特征為：

a）將腸溶材料直接與活性成分混合；

b）加入藥物制劑適用的潤濕劑混合均勻，然后加入藥物可接受的輔料制粒；

c)無包腸溶衣工序；

具體步驟是：

a）將活性成分與腸溶材料用藥物制劑適用的潤濕劑均勻混合，得到原料A；

所述腸溶材料是丙烯酸樹脂Ⅱ號和/或丙烯酸樹脂Ⅲ號，且在制劑中的質量百分含量為5%～50%；

b）按制備顆粒劑的常用方法和輔料，將原料A制成顆粒劑。

所述活性成分選自麥考酚酸或麥考酚酸鹽，如麥考酚酸鈉，所述活性成分在制劑中的質量百分含量為1～20%，優選10～20%。

所述腸溶材料在制劑中的質量百分含量為5-50%，優選10～30%，選自丙烯酸樹脂Ⅱ號與丙烯酸樹脂Ⅲ號中的一種或兩種。

本發明的制備方法中，b)中制備顆粒劑的方法是常用技術，可見于《藥劑學》等教科書，或采用CN201210166576.6說明書16頁所用的方法：物料加入藥物制劑上適用的潤濕劑（如乙醇或水等）后，制軟材，制濕顆粒，干燥。在工業應用上，可以使用高效濕法制粒機、單螺桿擠出機、滾圓機、沸騰干燥機等設備。

b)中制備顆粒劑的輔料可以是常用輔料，只要能夠制粒成型即可。

本發明方法的特別之處在于將特定的腸溶材料與活性成分直接混合后，再進行制粒。為了使混合更為均勻，采用藥物制劑上適用的潤濕劑如乙醇、水等一起混合。制得的制劑仍然是顆粒劑，但具有了腸溶性質（即在胃中不釋放，而在腸道進行釋放），并且不需要現有技術中那樣單獨的包衣工序（如CN200580029214.0實施例1中先制備得到顆粒內芯，再包腸溶衣。

各個技術特征的組合，對于實現本發明的目的至關重要：

限定制劑中活性成分的含量，可以避免高劑量的腸溶片（如CN02819861.1）可能引起的體內釋放不均勻的問題；

限定腸溶材料的種類與含量，并遵循特定的混合順序（先將活性成分與腸溶材料混合均勻后再與其他輔料混合），可以發揮腸溶材料的溶解性、成膜性及可塑性，使活性成分被腸溶材料充分包裹，不受后續制粒過程的影響，并使制劑具有腸溶性質；