[發(fā)明專利]一種鹽酸頭孢卡品酯的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210500640.X
• 申請日: 2012-11-29
• 公開（公告）號: CN103848851A
• 公開（公告）日: 2014-06-11
• 發(fā)明（設計）人: 張萬斌;吳紅偉;張振鋒;劉德龍
• 申請（專利權）人: 上海交通大學
• 主分類號: C07D501/34
• 分類號: C07D501/34;C07D501/04
• 代理公司: 上海漢聲知識產(chǎn)權代理有限公司 31236
• 代理人: 郭國中

技術領域

本發(fā)明涉及鹽酸頭孢卡品酯的合成技術領域，涉及一種鹽酸頭孢卡品酯的合成方法。

背景技術

鹽酸頭孢卡品酯（Cefcapene?Pivoxil?Hydrochloride?Hydrate）是第三代頭孢菌素，屬廣譜抗生素類藥物，由日本鹽野義制藥株式會社開發(fā)。該產(chǎn)品主要適用于敏感菌所致的呼吸道感染如肺炎、支氣管炎、咽喉炎、扁桃體炎等；中耳炎；鼻竇炎；尿路感染如淋病、腎盂腎炎、膀胱炎；皮膚與皮膚組織感染等；膽道感染等。

鹽酸頭孢卡品酯的化學名稱為：7-[2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)戊-3-烯酰胺基]-3-(氨基甲酰氧甲基)-8-氧代-5-硫-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸2,2-二甲基丙酰氧甲基酯鹽酸鹽，其化學結構為：

目前，鹽酸頭孢卡品酯未在國內(nèi)規(guī)模化生產(chǎn)，關于其合成的方法亦沒有詳細報道。據(jù)相關專利介紹，主要有WO2008155615號專利，US4731361號專利，JP2001019695號專利，EP0640608號專利對合成方面的路線試劑和合成路線進行了保護，它們總體的合成路線為：7-氨基頭孢烷酸與頭孢卡品酯側鏈酸進行縮合，然后在母核-3位，-4位引入官能團，然后脫保護得到頭孢卡品酯成品。

但是經(jīng)過實踐發(fā)現(xiàn)，上述路線操作比較復雜，總產(chǎn)率較低，不利于規(guī)模化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

針對現(xiàn)有技術中的缺陷，本發(fā)明的目的是提供一種工藝合理、操作簡單、成本低廉的鹽酸頭孢卡品酯的合成方法。

本發(fā)明的目的可以通過以下技術方案來實現(xiàn)：

一種鹽酸頭孢卡品酯的合成方法，包括如下步驟：

（1）以7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）為原料，經(jīng)堿性水解得到7-氨基-3-羥基頭孢烷酸（7-DACA）鹽，也可以不處理反應，“一鍋法”直接保護7-位氨基。

7-氨基-3-羥基頭孢烷酸（7-DACA）是頭孢卡品酯的關鍵中間體之一，它的質量的優(yōu)劣直接影響成品的質量。由于7-DACA由于在國內(nèi)的生產(chǎn)廠家比較少且質量不穩(wěn)定，本發(fā)明控制反應的溫度、堿的濃度、反應時間高質量高產(chǎn)率的得到7-氨基-3-羥基頭孢烷酸鹽。然后直接在7-位氨基上引入保護基團，進一步純化。這步反應產(chǎn)物的純度對下步反應的成功與否是關鍵。粗產(chǎn)物酸化后在異辛酸鈉的丙酮溶液中提純，低溫下析出鈉鹽。

優(yōu)選地，步驟（1）中，所述7-氨基頭孢烷酸的堿性水解，7-氨基頭孢烷酸與堿的摩爾比為1：1~5，反應溫度范圍為-25℃~50℃，反應時間為0.5h~4h，堿包括四丁基氫氧化銨、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、醇鈉、磷酸鉀、磷酸氫鉀、碳酸鉀、碳酸鈉及其它一些簡單易得且適合本反應的堿。

優(yōu)選地，步驟（1）中，所述用于7-位氨基保護底物包括：二羰基二叔丁酯、對氯苯甲醛、鄰氯苯甲酰氯、氯甲酸對硝基芐酯及一切易于保護氨基且容易脫保護的基團。

（2）上一步產(chǎn)物7-氨基-3-羥甲基頭孢烷酸鹽與氯磺酰異氰酸酯反應得到3-位酰胺化的產(chǎn)物，粗產(chǎn)物直接脫去頭孢母核7-位氨基的保護基。

所述的7-位氨基保護的7-氨基-3-羥甲基頭孢烷酸鹽與氯磺酰異氰酸酯的反應中，兩者的摩爾比為1：1~5，反應溫度為：-25℃~50℃，反應溶劑為：DMF、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈、乙醚、四氫呋喃、甲苯及一切適用于該反應的溶劑。

（3）將第（2）步產(chǎn)物與頭孢卡品酯側鏈酸的衍生物縮合，得到4-位是酸的頭孢卡品酯前體。

第（3）步中，頭孢卡品酯側鏈酸的衍生物為：-COOH，-COCl，-COOCOR,-COOR，-COSR中的一種。

第（3）步中，用于縮合反應的試劑包括：甲磺酰氯、對甲苯磺酰氯、對硝基苯磺酰氯、草酰氯、乙酸酐、乙酰氯、苯甲酸酐、羰基二咪唑、二環(huán)己基羰二亞胺、二異丙基羰二亞胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺、1-羥基苯并三唑、2-巰基-1,3-硫氮茚及二硫化苯并噻唑中的一種。

（4）將上步產(chǎn)物經(jīng)酯化、酸化得到成品鹽酸頭孢卡品酯。

將上述（3）產(chǎn)物脫保護（如果R為H則不需要脫保護步驟），然后滴加到溶有異辛酸鈉的溶劑中，控制反應的溫度和滴加速率，使其以鈉鹽的形式析出。接著鈉鹽與碘代特異戊酸酯反應，得到成品頭孢卡品酯，提純（重結晶），酸化，析出目標產(chǎn)物鹽酸頭孢卡品酯。