[發明專利]一種鹽酸頭孢卡品酯的合成方法

有效

• 申請號: 201210500640.X
• 申請日: 2012-11-29
• 公開（公告）號: CN103848851A
• 公開（公告）日: 2014-06-11
• 發明（設計）人: 張萬斌;吳紅偉;張振鋒;劉德龍
• 申請（專利權）人: 上海交通大學
• 主分類號: C07D501/34
• 分類號: C07D501/34;C07D501/04
• 代理公司: 上海漢聲知識產權代理有限公司 31236
• 代理人: 郭國中

1.一種鹽酸頭孢卡品酯的合成方法，包括如下步驟：

第一步，“一鍋法”以7-氨基頭孢烷酸為原料直接堿性水解得到7-氨基-3-羥甲基頭孢烷酸鹽，不經處理的條件下將7-位氨基保護；

第二步，上一步產物7-氨基-3-羥甲基頭孢烷酸鹽與氯磺酰異氰酸酯反應得到3-位酰胺化的產物，粗產物直接脫去頭孢母核7-位氨基的保護基；

第三步，第二步產物與頭孢卡品酯側鏈酸的衍生物縮合，得到4-位是酸的頭孢卡品酯前體；

第四步，將上步產物經酯化、酸化得到成品鹽酸頭孢卡品酯。

2.根據權利要求1所述的一種鹽酸頭孢卡品酯的合成方法，其特征在于：第一步中，所述7-氨基頭孢烷酸的堿性水解，7-氨基頭孢烷酸與堿的摩爾比為1：1~5，反應溫度范圍為-25℃~50℃，反應時間為0.5h~4h，堿包括四丁基氫氧化銨、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、醇鈉、磷酸鉀、磷酸氫鉀、碳酸鉀、碳酸鈉中的一種。

3.根據權利要求1或2所述的一種鹽酸頭孢卡品酯的合成方法，其特征在于：第一步中，所述用于7-位氨基保護底物包括：二羰基二叔丁酯、對氯苯甲醛、鄰氯苯甲酰氯、氯甲酸對硝基芐酯中的一種。

4.根據權利要求1所述的一種頭孢卡品酯的合成方法，其特征在于：第二步中，所述的7-位氨基保護的7-氨基-3-羥甲基頭孢烷酸鹽與氯磺酰異氰酸酯的反應中，兩者的摩爾比為1：1~5，反應溫度為：-25℃~50℃，反應溶劑為DMF、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈、乙醚、四氫呋喃、甲苯中的一種。

5.根據權利要求1所述的一種頭孢卡品酯的合成方法，其特征在于：第三步中，頭孢卡品酯側鏈酸的衍生物為：-COOH，-COCl，-COOCOR,-COOR，-COSR中的一種。

6.根據權利要求1或5所述的一種頭孢卡品酯的合成方法，其特征在于：第三步中，用于縮合反應的試劑包括：甲磺酰氯、對甲苯磺酰氯、對硝基苯磺酰氯、草酰氯、乙酸酐、乙酰氯、苯甲酸酐、羰基二咪唑、二環己基羰二亞胺、二異丙基羰二亞胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺、1-羥基苯并三唑、2-巰基-1,3-硫氮茚及二硫化苯并噻唑中的一種。

7.根據權利要求1所述的一種頭孢卡品酯的合成方法，其特征在于：第四步中，所述酯化反應是指：先將第三步得到的產物堿化得到其鈉鹽，然后與碘代特異戊酸酯反應。

8.根據權利要求7所述的一種頭孢卡品酯的合成方法，其特征在于：第四步中，將第三步得到的產物脫保護，然后滴加到溶有異辛酸鈉的溶劑中生成鈉鹽，其中酸與異辛酸鈉的摩爾比為1：1~5，反應的溫度為-10℃~10℃，反應的溶劑包括丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、四氫呋喃、乙醚中的一種。

9.根據權利要求7所述的一種頭孢卡品酯的合成方法，其特征在于：第四步中，鈉鹽與碘代特異戊酸酯摩爾比為1：1~1.5，反應溶劑為乙酸乙酯、甲苯、丙酮、甲醇、乙腈、DMF、1,4-二氧六環中的一種。

10.根據權利要求1或7或8或9所述的一種頭孢卡品酯的合成方法，其特征在于：第四步中，酸化得到成品鹽酸頭孢卡品酯中所用的酸包括：三氟乙酸、鹽酸乙醚溶液、鹽酸乙酸乙酯溶液、鹽酸甲醇溶液中的一種。