[發明專利]一種鹽酸法舒地爾的精制方法

有效

• 申請號: 201210500447.6
• 申請日: 2012-11-30
• 公開（公告）號: CN102924436A
• 公開（公告）日: 2013-02-13
• 發明（設計）人: 柴雨柱;袁秋慧;徐丹;林帥;陳宏文;劉俊;譚露;楊治旻;田舟山
• 申請（專利權）人: 南京正大天晴制藥有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及醫藥化工領域，尤其涉及藥物鹽酸法舒地爾的精制工藝。

背景技術

鹽酸法舒地爾(Fasudil?Hydrochloride)，化學名為六氫-1-(5-磺酰基異喹啉)-1(H)-1，4-二氮雜卓鹽酸鹽，是一種蛋白激酶抑制劑，能強效擴血管，保護缺血腦組織，臨床用于蛛網膜下腔出血手術后腦血管痙攣、腦缺血等的防治。

鹽酸法舒地爾的結構式如式(I)所示：

鹽酸法舒地爾的制備工藝主要經過如下步驟：

該合成工藝生產出的鹽酸法舒地爾成品均包含了兩類雜質：過量的原料高哌嗪、和副產物二聚體，結構如式(II)所示的化合物。這些雜質的存在嚴重影響了鹽酸法舒地爾的藥效。其中，二聚體與鹽酸法舒地爾的結構相似，較難通過常規方法進行分離去除。現有文獻中關于鹽酸法舒地爾精制方法的報道主要涉及去除色素和反應原料高哌嗪。

目前，鹽酸法舒地爾的精制工藝主要有兩種：一是對鹽酸法舒地爾粗產品進行重結晶，如CN200910184597。該方法的優點是操作簡單，收率可達80％以上，但純度均較低只有99.0％，不符合注射液藥用標準；二是通過使用硅膠柱進行粗品的提純，如US4678783、CN201010558960、CN201010100169等。硅膠柱層析是較傳統的提純方法，通過該方法所得的產品純度可達99.9％以上，但是該方法的缺點是操作繁瑣，生產周期長，生產成本較高，提純過程中藥物的損耗較大，有機溶劑的量使用過大，無法用于工業化大生產。

鑒于鹽酸法舒地爾的藥用價值及良好的市場前景，開發一種既能保證產品質量，又能適應于工業化生產的精制方法勢在必行。

發明內容

本發明的目的在于，提供一種新的鹽酸法舒地爾的精制方法。使用該方法精制的產品純度大于99.9％，收率大于85％，單雜二聚體小于0.02％，且該方法操作簡單，條件溫和，周期較短，有利于工業化生產。

為實現上述目的，本發明的技術方案，按以下步驟進行：

a.將鹽酸法舒地爾粗品加入到有機溶劑A中，攪拌加熱回流，趁熱過濾，濾餅干燥至恒重；

b.將濾餅加入水中，加熱溶清后，過濾，濾液用堿調節體系的pH值至4.5～6.5，低溫下攪拌使其充分析晶，過濾，濾餅干燥至恒重；

c.將濾餅加入水中，加熱溶清后，過濾，向濾液中加入水溶性不良有機溶劑，低溫冷卻下攪拌使其充分析晶，過濾，濾餅干燥，得到鹽酸法舒地爾精品。

上述鹽酸法舒地爾的精制方法中，步驟a所述有機溶劑A選白甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙腈、1，4-二氧六環、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、甲苯中的一種或兩種以上的混合溶劑。

上述鹽酸法舒地爾的精制方法中，步驟a中鹽酸法舒地爾粗品與有機溶劑A重量體積比為1g∶1mL～10mL。

上述鹽酸法舒地爾的精制方法中，步驟b中鹽酸法舒地爾與水的重量體積比為1g∶0.1mL～5mL。

上述鹽酸法舒地爾的精制方法中，步驟b所述堿選自有機堿、無機堿固體及其溶液。

上述鹽酸法舒地爾的精制方法中，步驟b所述堿液調節體系的pH值至4.5～6.5。

上述鹽酸法舒地爾的精制方法中，步驟b所述低溫充分析晶的溫度低于10℃。

上述鹽酸法舒地爾的精制方法中，步驟c所述方法中，投料比為鹽酸法舒地爾濾餅：水：不良溶劑＝1g∶0.1mL～5mL∶1mL～15mL。

上述鹽酸法舒地爾的精制方法中，步驟c所述水溶性不良有機溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、丙酮、乙腈、1，4-二氧六環、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、水中的一種或兩種以上的混合溶劑。

上述鹽酸法舒地爾的精制方法中，步驟c所述低溫充分析晶的溫度低于10℃。

根據本發明提供的純化方法可以有效的使鹽酸法舒地爾的總雜質降到0.1％以下，單個雜質降到0.05％以下，精制的收率達到85％以上。與傳統使用硅膠處理的工藝相比較，本發明具有生產成本低，操作簡單，產品純度高等優點。適合于在鹽酸法舒地爾工業化生產中使用。

具體實施例

現通過以下實施例來進一步描述本發明的有益效果，應理解為這些實施例僅用于例證的目的，不限制本發明的范圍，同時本領域普通技術人員根據本發明所做的顯而易見的改變和修飾也包含在本發明范圍之內。