[發(fā)明專利]一種3-甲氧基-7-硝基二氫吲哚的合成方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210500123.2
• 申請日: 2012-11-30
• 公開（公告）號: CN102977000A
• 公開（公告）日: 2013-03-20
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 毛羽;丁炬平;張仁延;余強
• 申請（專利權(quán)）人: 盛世泰科生物醫(yī)藥技術(shù)（蘇州）有限公司
• 主分類號: C07D209/08
• 分類號: C07D209/08
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種3-甲氧基-7-硝基二氫吲哚的合成工藝方法，屬醫(yī)藥，化工技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

3-甲氧基-7-硝基二氫吲哚是一種白色固體，是一種重要的醫(yī)藥中間體，本專利提供了合成3-甲氧基-7-硝基二氫吲哚的一種方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所述3-甲氧基-7-硝基二氫吲哚的合成方法，是采用3-甲氧基吲哚為原料，在室溫條件下，和醋酸混合后，分批加入硼氫腈化鈉，反應(yīng)完全后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸掉大部分醋酸后，乙酸乙酯稀釋后，飽和碳酸氫鈉調(diào)pH至8左右，分離有機層，無水硫酸鈉干燥后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋干溶劑，得中間體，中間體溶于吡啶后，加入醋酐反應(yīng)一個小時，得到15g1-乙酮基-3-甲氧基二氫吲哚，氮氯保護下三氟乙酸中與硝酸鈉在-10度攪拌，分批加入1-乙酮基-3-甲氧基二氫吲哚反應(yīng)，得到1-乙酮基-3-甲氧基-7-硝基二氫吲哚，1-乙酮基-3-甲氧基-7-硝基二氫吲哚在稀鹽酸中反應(yīng)，得到3-甲氧基-7-硝基二氫吲哚。

上述3-甲氧基-7-硝基二氫吲哚的合成方法，其特征在于：所述中間體溶于吡啶后，加入醋酐反應(yīng)一個小時，其中反應(yīng)一個小時是指，反應(yīng)時間長，會使反應(yīng)產(chǎn)物難以純化，反應(yīng)時間范圍為0.5~2小時。

上述3-甲氧基-7-硝基二氫吲哚的合成方法，其特征在于：所述氮氯保護下三氟乙酸中與硝酸鈉在-10度攪拌，分批加入1-乙酮基-3-甲氧基二氫吲哚反應(yīng)，其中分批加入1-乙酮基-3-甲氧基二氫吲哚，是為了提高反應(yīng)產(chǎn)率。

上述3-甲氧基-7-硝基二氫吲哚的合成方法，其特征在于：是采用20g3-甲氧基吲哚為原料和250mL醋酸混合后，緩慢分批加入17.5g硼氫腈化鈉，加完后，繼續(xù)攪拌20分鐘，層析板跟蹤反應(yīng)完全后，蒸掉大部分醋酸后，用乙酸乙酯稀釋后，飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)pH至8，分離有機層，無水硫酸鈉干燥旋干，得29g中間體，將29g中間體溶解在400mL吡啶后，加入150mL醋酐，回流反應(yīng)一個小時，層析板跟蹤反應(yīng)完全后，冷卻至室溫，加乙酸乙酯稀釋，1mol/LHCl(2*600mL)，水（1*600mL）及飽和食鹽水（1*600mL）洗滌后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋干，石油醚和乙酸乙酯混合溶劑洗滌后（PE:EA=50:1），過濾，得到15g?1-乙酮基-3-甲氧基二氫吲哚，將1-乙酮基-3-甲氧基二氫吲哚在-10度條件下緩慢加入7.4g硝酸鈉和250mL三氟乙酸的混合物中，再繼續(xù)攪拌反應(yīng)30分鐘，層析板跟蹤反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液倒入1200mL冰水中，乙酸乙酯萃取，有機層分別用水，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋干拌樣，層析柱純化，得到10g1-乙酮基-3-甲氧基-7-硝基二氫吲哚，將1-乙酮基-3-甲氧基-7-硝基二氫吲哚溶于1mol/L稀鹽酸中，回流反應(yīng)3小時，層析板跟蹤反應(yīng)完全后，冷卻室溫，有固體析出，過濾，重結(jié)晶，得5g3-甲氧基-7-硝基二氫吲哚。

上述以3-甲氧基吲哚，硼氫腈化鈉，醋酐和硝酸鈉等為原料合成3-甲氧基-7-硝基二氫吲哚的化學(xué)反應(yīng)及反應(yīng)式如下：

（1）3-甲氧基吲哚合成1-乙酮基-3-甲氧基二氫吲哚反應(yīng)方程式為：

（2）1-乙酮基-3-甲氧基二氫吲哚與硝酸鈉的反應(yīng)方程式為：

（3）1-乙酮基-3-甲氧基-7-硝基二氫吲哚與稀鹽酸的反應(yīng)方程式為：

（4）析出的固體過濾后，重結(jié)晶得3-甲氧基-7-硝基二氫吲哚。

具體實施方式

實施例：

所述3-甲氧基-7-硝基二氫吲哚的合成方法，是采用20g3-甲氧基吲哚為原料和250mL醋酸混合后，緩慢分批加入17.5g硼氫腈化鈉，加完后，繼續(xù)攪拌20分鐘，層析板跟蹤反應(yīng)完全后，蒸掉大部分醋酸后，用乙酸乙酯稀釋后，飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)pH至8，分離有機層，無水硫酸鈉干燥旋干，得29g中間體，將29g中間體溶解在400mL吡啶后，加入150mL醋酐，回流反應(yīng)一個小時，層析板跟蹤反應(yīng)完全后，冷卻至室溫，加乙酸乙酯稀釋，1mol/LHCl(2*600mL)，水（1*600mL）及飽和食鹽水（1*600mL）洗滌后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋干，石油醚和乙酸乙酯混合溶劑洗滌后（PE:EA=50:1），過濾，得到15g?1-乙酮基-3-甲氧基二氫吲哚，將1-乙酮基-3-甲氧基二氫吲哚在-10度條件下緩慢加入7.4g硝酸鈉和250mL三氟乙酸的混合物中，再繼續(xù)攪拌反應(yīng)30分鐘，層析板跟蹤反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液倒入1200mL冰水中，乙酸乙酯萃取，有機層分別用水，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋干拌樣，層析柱純化，得到10g1-乙酮基-3-甲氧基-7-硝基二氫吲哚，將1-乙酮基-3-甲氧基-7-硝基二氫吲哚溶于1mol/L稀鹽酸中，回流反應(yīng)3小時，層析板跟蹤反應(yīng)完全后，冷卻室溫，有固體析出，過濾，重結(jié)晶，得5g3-甲氧基-7-硝基二氫吲哚。