[發(fā)明專利]一種含有胸腺法新的凍干制劑

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210499830.4
• 申請日: 2012-11-28
• 公開（公告）號: CN102949356A
• 公開（公告）日: 2013-03-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李寶齊;董凱;孫長海;姚小青
• 申請（專利權(quán)）人: 天津紅日藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K38/22;A61K47/12;A61P1/16;A61P31/20;A61P37/04
• 代理公司: 北京華科聯(lián)合專利事務(wù)所 11130
• 代理人: 王為

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及胸腺法新的凍干制劑及其制備方法。

背景技術(shù)

胸腺法新(Thymalfasin)，也稱之為胸腺肽ａ1、胸腺素ａ1，其氨基酸序列為:N-?Acetyl?-Ser-Asp-Ala-Ala-Val-Asp-Thr-Ser-Ser-Glu-Ile-Thr-Thr-Lys-Asp-Leu-Lys-Glu-Lys-Lys-Glu-Val-Val-Glu-Glu.-Ala-Glu-Asn-OH，分子式為:C₁₂₉H₂₁₅N₃₃O₃₅，分子量為:3108.280。

注射用胸腺法新是由SciClone?Pharmaceuticals?International公司開發(fā)的用于治療乙肝和提高免疫力的藥物，商品名為ZADAXIN，國產(chǎn)有基泰、麥普新、和日等注射用胸腺法新上市。

SciClone?Pharmaceuticals?International在其意大利上市的注射用胸腺法新說明書中公布了該制劑組成成分為甘露醇、一水磷酸二氫鈉，七水合磷酸氫二鈉，此外在包裝中還包含一瓶1.0ml的注射用水，用于在使用時溶解此凍干制劑。該制劑以甘露醇作為凍干支架，以一水磷酸二氫鈉和七水合磷酸氫二鈉組成磷酸鹽緩沖體系維持藥物溶液的pH值，使之穩(wěn)定。

注射用胸腺法新需在2～8℃保存的條件下，進(jìn)口標(biāo)準(zhǔn)JX19990203和2010年版中國藥典規(guī)定其有關(guān)物質(zhì)的總量不得超過4%，單個雜質(zhì)不得超過2%。注射用胸腺法新在生產(chǎn)環(huán)節(jié)上，需要使用2～8℃的注射用水來配制灌裝液才能保證其配液環(huán)節(jié)不產(chǎn)生大量的有關(guān)物質(zhì)；在流通環(huán)節(jié)需要冷鏈運(yùn)輸，才能保證其有關(guān)物質(zhì)不超出標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。

中國專利200610020134.5提供一種胸腺肽ａ1注射液，它包含約O.02%～1.0%(W/V)胸腺肽ａ1、約O.02%～5.0%(W/V)緩沖劑、約O.5%～5.0%(W/V)等滲調(diào)節(jié)劑、約0.5%～約5.0%(W/V)穩(wěn)定劑，所述注射液的pH為5.0～7.5。所述的緩沖劑選自磷酸氫二鈉、氫氧化鈉、碳酸鈉和氨水，優(yōu)選緩沖劑為磷酸氫二鈉，所述的緩沖劑可單獨(dú)使用或聯(lián)合使用。所述的等滲調(diào)節(jié)劑選自選自碳水化合物、多元醇；其中碳水化合物選自半乳糖、阿拉伯糖、乳糖；多元醇自甘露醇、山梨醇、肌醇、甘油、木糖醇和聚乙二醇；優(yōu)選等滲調(diào)節(jié)劑為甘露醇，所述的等滲調(diào)節(jié)劑可單獨(dú)使用或聯(lián)合使用。所述的穩(wěn)定劑選自甘氨酸、谷氨酸、醋酸銨，優(yōu)選穩(wěn)定劑為甘氨酸，所述的穩(wěn)定劑可單獨(dú)使用和或聯(lián)合使用。所述的抗微生物防腐劑選自間甲酚等，優(yōu)選抗微生物防腐劑為間甲酚，所述的抗微生物防腐劑可單獨(dú)使用或聯(lián)合使用。該專利的穩(wěn)定性不是很好，經(jīng)過長時間放置后雜質(zhì)含量明顯增加。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種穩(wěn)定性好、生物利用度高的胸腺法新凍干制劑。

本發(fā)明所述的胸腺法新凍干制劑，包括以下成分：

用0.5M醋酸或醋酸鈉調(diào)節(jié)溶液pH值，至5.5-6.5。

具體的，本發(fā)明的胸腺法新凍干制劑，由以下成分組成：

用0.5M醋酸或醋酸鈉調(diào)節(jié)溶液pH值，至5.5-6.5。

本發(fā)明的另一個目的在于提供胸腺法新凍干制劑的制備方法。

本發(fā)明的制備方法，包括以下步驟：

步驟1.取處方量50%注射用水，依次加入叔丁醇，甘露醇，醋酸鈉攪拌，使溶解。

步驟2.取處方量胸腺法新加入到上述所得溶液中，攪拌，使完全溶解。

步驟3.以0.5M醋酸或醋酸鈉調(diào)節(jié)溶液pH值，至5.5-6.5。

步驟4.以注射用水定容上述所得溶液至1000ml。

步驟5.以裝有截留分子量為5000道爾頓的切向流超濾系統(tǒng)，濾過上述所得藥液，除去熱源及可能存在的微生物，并檢測其中胸腺法新含量。

步驟6.將上述所得藥液分裝于1ml無色中硼硅玻璃管制瓶中，半加塞。

步驟7.將上述裝有藥液的管制瓶裝入凍干機(jī)冷阱，開啟凍干機(jī)。

步驟8.設(shè)定凍干曲線進(jìn)行凍干，經(jīng)1.5小時降溫至-40℃，-40℃預(yù)凍，抽真空至8-10Pa，

升溫至-15℃，進(jìn)行一次干燥，結(jié)束后，再經(jīng)1小時升溫至20℃，進(jìn)行二次干燥，凍干結(jié)束后充氮?dú)猓珘喝埳w即得。