[發明專利]一種伊伐布雷定的制備方法

有效

• 申請號: 201210499744.3
• 申請日: 2012-11-29
• 公開（公告）號: CN103848789A
• 公開（公告）日: 2014-06-11
• 發明（設計）人: 賀建峰;侯憲山;吳玉霞
• 申請（專利權）人: 江蘇恒瑞醫藥股份有限公司
• 主分類號: C07D223/16
• 分類號: C07D223/16
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

技術領域

本發明涉及通過拆分得到單一光學構型S構型的伊伐布雷定（I）的方法。根據本發明的方法制備而獲得的伊伐布雷定（I），可與藥學上可接受的酸加成來合成可藥用鹽。

背景技術

伊伐布雷定（Ivabradine），結構式如式（I）所示，化學名3-[3-[[[(7S)-3,4-二甲氧基二環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基]甲氨基]丙基]-1,3,4,5-四氫-7,8-二甲氧基-2H-3-苯并氮雜-2-酮及其與藥學上可接受的酸的加成鹽，尤其是鹽酸鹽，具有價值極高的藥理性能和治療作用，尤其是對心率減緩的性能，使得這些化合物可用于治療或預防心肌局部缺血的各種臨床癥狀，如心絞痛、心肌梗塞和伴發的節律紊亂，而且可以用于治療或預防各種涉及節律紊亂特別是室上性節律紊亂的病狀。

伊伐布雷定的鹽酸鹽，最早由施維雅公司（Servier）研發，其申請的鹽酸伊伐布雷定于2005年11月3日獲得歐洲醫藥評審局（EMEA）批準在歐洲27個國家上市，產品名Procoralan，劑型為薄膜衣片，劑量規格：5mg/片和7.5mg/片，用于對β受體阻滯藥有禁忌或不能耐受的正常竇性節律的慢性穩定型心絞痛的對癥治療，它通過選擇性抑制負責控制竇房結自動去極化和調節心率的If通道發揮作用，Procoralan選擇性作用于竇房結，對心內傳導、心肌收縮或心室復極化沒有影響。與心絞痛的常用藥β阻滯劑不同，Procoralan不引起性功能障礙、因氣道收縮和痙攣引起的呼吸系統不良反應以及心動過緩或復發現象。目前人們普遍認為，減慢心率是防治心絞痛的一條重要途徑，作為首個純粹減慢心率的鹽酸伊伐布雷定，Procoralan是過去20年內心血管疾病藥物治療中最顯著的進展之一，為目前治療心絞痛開辟了一條前景光明的新途徑。歐洲心臟病學會（ESC）的心絞痛治療指南已推薦穩定性心絞痛患者使用本品。

最早報道有關該化合物制備的專利有EP05348059，其相關專利為US5296482，該專利描述了詳細的伊伐布雷定的合成路線，其中后面幾步重要反應如下：

從該合成路線可以看出，終產物伊伐布雷定（Ⅰ）的光學純度依賴于化合物（Ⅳ）的光學純度，所以作為合成伊伐布雷定（Ⅰ）的重要中間體，化合物（Ⅳ）成為多家公司、學?；蚩蒲性核傁嘌芯亢铣傻膶ο螅椒ǘ嗌婕暗綄νㄊ较w化合物（Ⅶ）的拆分研究：

其中R為-CH₂NHCH₃，-CN，-COOH或-CH₂NH₂等。

通過拆分通式消旋體化合物（Ⅶ）直接或再進行后續反應，得到化合物（Ⅳ），由于其光學純度直接影響到終產物伊伐布雷定（Ⅰ）的光學純度，故其拆分效果至關重要。

通過研究多項拆分專利發現，拆分通式消旋體化合物（Ⅶ）得到的化合物（Ⅳ），用于合成伊伐布雷定（Ⅰ），基本能保證得到較高光學純度的目標產物，但其中一些專利方法，或僅限實驗室操作，放大后極難過濾，影響到實際的拆分效果，不利于工業化；或拆分產物光學純度不高，導致最終合成的伊伐布雷定（Ⅰ）光學純度不高；或拆分產物光學純度很高，但收率很低。

如果對消旋體化合物（Ⅶ）的拆分未能將對映異構體控制在要求的標準范圍之內，那么該對映異構體會帶到終產物中，影響終產物的光學純度，據現有技術，尚未發現有效手段能將伊伐布雷定（Ⅰ）中異構體雜質除去，這樣勢必造成物料的浪費。

鑒于此，研究通過拆分消旋體（Ⅱ）的方法從而以高收率得到高光學純度的伊伐布雷定（Ⅰ）且能有效控制其光學純度是十分必要的。

發明內容

為了克服現有技術的不足之處，本發明提供了一種通過對消旋體（Ⅱ）進行拆分，得到手性藥物伊伐布雷定（Ⅰ）的制備方法。

本發明人經廣泛深入的研究后發現，常用的酸性拆分劑，對于消旋體（Ⅱ）的拆分基本上是無效的：有的不能和消旋體（Ⅱ）在各種溶劑中有效的生成沉淀而分離，如N-乙酰-L-谷氨酸、N-乙酰-D-谷氨酸等；有的雖然能和消旋體（Ⅱ）在特定溶劑中生成沉淀，但卻沒有選擇性，沉淀仍是消旋體，如L-（－）-酒石酸、D-（－）-酒石酸等。