[發明專利]一種伊伐布雷定的制備方法

有效

• 申請號: 201210499744.3
• 申請日: 2012-11-29
• 公開（公告）號: CN103848789A
• 公開（公告）日: 2014-06-11
• 發明（設計）人: 賀建峰;侯憲山;吳玉霞
• 申請（專利權）人: 江蘇恒瑞醫藥股份有限公司
• 主分類號: C07D223/16
• 分類號: C07D223/16
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

1.一種如式（I）所示的手性藥物伊伐布雷定的制備方法，

所述方法包括使用拆分劑與消旋體（Ⅱ）成鹽析晶，拆分得到伊伐布雷定與拆分劑所成的鹽，而后游離得到式（I）所示伊伐布雷定的步驟，

所述拆分劑為經苯甲酰基或取代苯甲酰基雙酰化的手性酒石酸；優選二苯甲酰-L-酒石酸、二苯甲酰-D-酒石酸、二對甲苯甲酰-L-酒石酸或二對甲苯甲酰-D-酒石酸。

2.如權利要求1所述的方法，其特征在于所述拆分劑選自二苯甲酰-L-酒石酸或二對甲苯甲酰-L-酒石酸。

3.如權利要求1所述的方法，消旋體（Ⅱ）和拆分劑的摩爾比為4:1至1:2，優選為2:1至1:1。

4.如權利要求1所述的方法，其特征在于所述成鹽析晶的步驟在醇類溶劑或醇類溶劑的水溶液中進行。

5.如權利要求4所述的方法，其特征在于所述醇類溶劑為碳原子數不超過3的低級脂肪醇，選自甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇。

6.如權利要求4所述的方法，其特征在于所述成鹽析晶的步驟在乙醇或乙醇的水溶液中進行。

7.如權利要求4所述的方法，其特征在于所述成鹽析晶的步驟在無水乙醇中進行。

8.如權利要求1所述的方法，其特征在于所述游離步驟在堿中進行，所述堿為堿金屬的氫氧化物水溶液，優選氫氧化鈉水溶液。

9.如權利要求1所述的方法，其特征在于所述方法還包括所述伊伐布雷定與拆分劑所成的鹽再重結晶一次或多次的步驟。

10.一種伊伐布雷定可藥用鹽的制備方法，其特征在于包括如權利要求1所述的制備方法以及伊伐布雷定與藥學上可接受的酸成鹽的步驟；優選地，所述藥學上可接受的酸為鹽酸。