[發明專利]碘普羅胺的新制備方法

有效

• 申請號: 201210497200.3
• 申請日: 2012-11-29
• 公開（公告）號: CN102964269A
• 公開（公告）日: 2013-03-13
• 發明（設計）人: 張懷義;劉穎平;許志杰
• 申請（專利權）人: 浙江海昌藥業有限公司
• 主分類號: C07C237/46
• 分類號: C07C237/46;C07C231/12
• 代理公司: 臺州市南方商標專利事務所(普通合伙) 33225
• 代理人: 白家駒

技術領域

本發明涉及獲得二種碘普羅胺(式I)的制備方法。具體地講：方法涉及采用?5-氨基-3-（2,3-二羥基丙胺基甲酰基）-2,4,6-三碘間苯二甲酸[式II]或5-甲氧基乙酰氨基-3-（2,3-二羥基丙胺基甲酰基）-2,4,6-三碘間苯二甲酸[式II-1]為起始原料；對[式II]5位上的氨基和3位上（2,3-二羥基丙胺基甲酰基）中的二個羥基或對[式II-1]?3位上（2,3-二羥基丙胺基甲酰基）中的二個羥基采用甲氧基乙酰基保護后生成5-甲氧基乙酰氨基-3-（2,3-二甲氧基乙酰氧基丙胺基甲酰基）-2,4,6-三碘間苯二甲酸[式III]，[式III]與氯化亞砜反應制備5-甲氧基乙酰氨基-2,4,6-三碘間苯二甲酸-3-（2,3-二甲氧基乙酰基羥基丙基）]酰胺氯化物?[式IV]，[式IV]再與3-甲氨基-1,2-丙二醇反應得到5-甲氧基乙酰氨基-2,4,6-三碘間苯二甲酸-[(2,3-二羥基-N-甲基丙基)-（2,3-二甲氧基乙酰氧基丙胺基）]二酰胺[式V]，[式V]經氫氧化鈉水解純化制備碘普羅胺[式I]

本發明采用的制備步驟如下：

?????????????????????[式I]

?????????????

[式II]????????????????????????????????????[式II-1]?????????

????????????????

???????????????????????????[式III]

??

?[式IV]?????????????????????????????????????[式V]

根據本發明，通過對[式II]化合物或[式II-1]（是歐洲藥典6.5版中的碘普羅胺有關雜質H，合成方法參見?DE?19521940A1）的簡單重結晶可以獲得很高純度和理想色澤的[式II]化合物，采用高純度的[式II]或[式II-1]化合物為此后碘普羅胺制備工藝過程中獲得高純度的中間體[式III]?、[式IV]）、[式V]和碘普羅胺[式I]提供了方便，同時解決了碘普羅胺[式I]的色澤和去除bismer副產物問題。

背景技術

碘普羅胺[式I]是一種已被臨床醫學廣泛用于X-射線的造影劑。其制備方法是由德國先令公司以美國專利US4364921公開發表，隨后由韓國發明人在PCT專利WO2009134030(CN102015624)中對工藝過程有所改進，并在中國提交了專利權申請。

美國專利US4364921中公開了三種碘普羅胺[式I]制備方法。其中第一條反應路線（方法1）如下：

?????????（2）?????????????????（3）??????????????（4）

?

????????????????????[式I]

根據上述反應路線（方法1），合成路線簡短合理，但其主要問題是從（3）制備（4）時因為過量的2,3-二羥基丙胺會形成大量的二酰化副產物（bismer），即式（5）。見下述反應路線：

?

?（3）????????????（4）??????????????????????????????（5）

為了解決上述合成路線（方法1）中的大量副產物（bismer）問題,在美國專利US4364921中公開了第二條合成路線（方法2）和第三條合成線路（方法3）。第二條合成路線（方法2）如下：

??（8）????????????????????（9）???????????????????（10）

（11）???????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????（12）

???????????????（13）?????????????????????????????[式I]

第三條合成路線（方法3）如下：