[發(fā)明專利]化合物可的松醋酸酯的制備方法

有效

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• 申請日: 2012-11-29
• 公開（公告）號: CN102964413A
• 公開（公告）日: 2013-03-13
• 發(fā)明（設計）人: 艾榮華;唐蘇杭;方五飛
• 申請（專利權）人: 浙江仙琚制藥股份有限公司
• 主分類號: C07J5/00
• 分類號: C07J5/00
• 代理公司: 臺州市南方商標專利事務所(普通合伙) 33225
• 代理人: 白家駒

技術領域

本發(fā)明涉及一種藥物的化學合成方法，具體涉及一種化合物可的松醋酸酯的制備方法。

背景技術

化合物可的松醋酸酯是腎上腺皮質激素類藥，有影響糖代謝、抗炎、抗過敏、抗毒等作用。主要用于治療原發(fā)性或繼發(fā)性腎上腺皮質功能減退癥，以及合成糖皮質激素所需酶系缺陷所致的各型先天性腎上腺增生癥，必要時也可利用其藥理作用治療多種疾病，包括：1．自身免疫性疾病：如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、血管炎、多肌炎、皮肌炎、Still病、Graves’眼病、自身免疫性溶血、血小板減少性紫癜、重癥肌無力；2．過敏性疾病，如嚴重支氣管哮喘、過敏性休克、血清病、特異反應性皮炎；3．器官移植排異反應，如腎、肝、心。

化合物可的松醋酸酯的制備，目前絕大多數(shù)生產(chǎn)廠家按《全國原料藥工藝匯編》（國家醫(yī)藥管理總局，一九八零年）中可的松醋酸酯工藝生產(chǎn)。該工藝的一部分描述了以化合物4-孕甾烯-?16α，17α-環(huán)氧-11α-醇-3,20-二酮為原料，經(jīng)氧化、加成、氫化，上碘、置換得到，（Ⅰ）。化學反應式如下：

這種制備方法，合成步驟較長，收率偏低，同時反應還涉及到上溴、氫化等危險操作，對生產(chǎn)的要求較高。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術問題是提供一種化合物可的松醋酸酯的制備方法，它可以提高產(chǎn)品收率，節(jié)約生產(chǎn)成本。

為解決上述技術問題，本發(fā)明化合物可的松醋酸酯的制備方法的技術解決方案為：

以化合物4-孕甾烯-11α，17α-醇-3,?20-二酮（I）為原料，用鉻酐、硫酸、水混合溶液為氧化試劑，在氧化反應溶劑中對11位進行氧化，再用氧化試劑淬滅劑淬滅，得到化合物4-孕甾烯-17α-醇-3,11,20-三酮(II)；然后對21位進行上碘，將化合物4-孕甾烯-17α-醇-3,11,20-三酮(II)?在上碘反應溶劑中與碘反應，得到化合物4-孕甾烯-21-碘-17α-醇-3,11,20-三酮(III)；最后進行置換反應，將化合物4-孕甾烯-21-碘-17α-醇-3,11,20-三酮(III)?在置換反應溶劑中與醋酸鉀反應，得到化合物4-孕甾烯-21-碘-17α，21-二醇-3,11,20-三酮-21-醋酸酯（IV），即可的松醋酸酯，其工藝路線如下：

。

本發(fā)明可以達到的技術效果是：

本發(fā)明能夠避免上溴及氫化反應的危險操作，提高產(chǎn)品的收率，降低工藝成本，使生產(chǎn)更加經(jīng)濟、安全、環(huán)保，更適合工業(yè)生產(chǎn)。

本發(fā)明以鉻酐、硫酸、水混合溶液作為氧化反應的氧化劑，能夠提高產(chǎn)品的質量和收率，而且溶劑便于回收利用。

本發(fā)明的路線比現(xiàn)有技術的路線短，能夠節(jié)約生產(chǎn)時間，提高產(chǎn)品收率，節(jié)約生產(chǎn)成本，提高產(chǎn)品的市場競爭力。

下面結合具體實施方式對本發(fā)明作進一步詳細的說明：

具體實施方式

本發(fā)明化合物可的松醋酸酯的制備方法，包括以下步驟：

第一步，對11位進行羥基氧化；

將化合物4-孕甾烯-11α，17α-醇-3,?20-二酮（I）、氧化反應溶劑投入，攪拌降溫，滴加氧化試劑，約1～3小時滴加完畢；滴畢在反應溫度下保溫反應1.5～2小時，保溫畢加入氧化試劑淬滅劑，拉料至濃縮水析罐，濃縮后加水攪拌水析，出料過濾，干燥，得到化合物4-孕甾烯-17α-醇-3,11,20-三酮(II)；

氧化反應溶劑可以是丙酮、冰醋酸、二氯甲烷中的一種，優(yōu)選丙酮；

氧化試劑淬滅劑可以是亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、異丙醇中的一種，優(yōu)選異丙醇；

氧化試劑的滴加溫度控制在-10～20℃，優(yōu)選10～20℃；

反應溫度控制在-10～20℃，優(yōu)選10～20℃；

第二步，對21位進行上碘；

將化合物4-孕甾烯-17α-醇-3,11,20-三酮(II)、上碘反應溶劑、氧化鈣、碘活化劑、甲醇投入，降溫至0～5℃，滴加碘，約2小時滴加完，保溫2小時，過濾，萃取，分層，合并有機相濃縮，至干后備用，得到化合物4-孕甾烯-21-碘-17α-醇-3,11,20-三酮(III)；

上碘反應溶劑可以是一氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷中的一種，優(yōu)選三氯甲烷；

碘活化劑可以是氯化鈣；

第三步，對21位進行置換反應；