[發(fā)明專(zhuān)利]二(2-乙酰吡嗪基)硫代縮二氨基脲及其鉍(III)配合物的制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210493229.4
• 申請(qǐng)日: 2012-11-28
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102977038A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-03-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李明雪;趙俊偉;陳利娟;李彥克;張麗枝
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 河南大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): C07D241/12
• 分類(lèi)號(hào): C07D241/12;C07F9/94;A61P35/00
• 代理公司: 鄭州聯(lián)科專(zhuān)利事務(wù)所(普通合伙) 41104
• 代理人: 田小伍;楊海霞

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及二(2-乙酰吡嗪基)硫代縮二氨基脲及其鉍(Ⅲ)配合物的制備方法和在抗癌藥物方面的應(yīng)用。

背景技術(shù)

自從1950年Hamre等首次發(fā)現(xiàn)縮氨基硫脲類(lèi)化合物具有抗病毒活性以來(lái)（參見(jiàn)C.?S.?Jr,?S.?H.?Smith,?J.?Cdrach,?D.?L.?Klayman,?Antimicrobial?Agents?and?Chemotherapy,1981,?19:?682-685），相繼發(fā)現(xiàn)縮氨基硫脲化合物不但具有抗病毒活性，還具有抗菌、抗腫瘤、抗麻風(fēng)病、抗結(jié)核和抗瘧疾等多種生物活性（參見(jiàn)N.?Fujii,?J.?P.?Mallari,?E.?J.?Hansell,?Z.?Mackey,?P.?Doyle,?Y.?M.?Zhou,?J.?Gut,?Bioorg.?Med.?Chem.?Lett.?2005,?15:?121-125；J.?Easmon,?G.?Pürstinger,?G.?Heinisch,?T.?Roth,?H.?H.?Fiebig,?W.?Holzer,?W.?J?ger,?M.?Jenny,?J.?Hofmann,?J.?Med.?Chem.2001,?44:?2164-2171）。

近年來(lái)對(duì)縮氨基硫脲衍生物的合成和生物活性研究逐漸成為藥物化學(xué)的一個(gè)研究熱點(diǎn)。如具有抗癌活性的3-氨基-2-甲酰吡啶縮氨基硫脲（Triapine），已進(jìn)入臨床Ⅱ期實(shí)驗(yàn)，其抗癌機(jī)制為其對(duì)核苷酸還原酶活性具有有效的抑制作用，從而抑制DNA的合成，以達(dá)到抗腫瘤的目的（參見(jiàn)B.?Ma,?B.?C.?Goh,?E.?H.?Tan,?K.?C.?Lam,?R.?Soo,?S.?S.?Leong,?L.?Z.?Wang,?F.?Mo,?A.?T.?C.?Chan,?B.?Zee,?T.?Mok.?Invest.?New?Drugs.?2008,?26:?169-173;?J.?J.?Knox,?S.?J.?Hotte,?C.?Kollmannsberger,?E.?Winquist,?B.?Fisher,?E.?A.?Eisenhauer,?Invest.?New?Drugs.?2007,?25:?471-477）。2-甲酰吡啶-N4-二甲基縮氨基硫脲對(duì)人卵巢癌41?M及乳腺癌SK-BR-3表現(xiàn)出更高的抗癌活性，其IC₅₀值分別為0.0040?±?0.0009?μM和?0.0098?±?0.0011μM，且2-甲酰吡啶-N4-二甲基縮氨基硫脲合鎵配合物的抗癌活性更強(qiáng)，其IC₅₀值分別為0.0029?±?0.0001?μM和0.0050?±?0.0009?μM（參見(jiàn)C.?R.?Kowol,?R.?Trondl,?P.?Heffeter,?et?al.?J.?Med.?Chem.?2009,?52:?5032-5043）。縮氨基硫脲衍生物之所以具有較好的生物活性是因?yàn)槠浞肿咏Y(jié)構(gòu)中含有完整的=N¹NH(CS)N⁴H單元，而且其中N(1)上不同結(jié)構(gòu)的醛酮和N(4)上取代基團(tuán)的不同都會(huì)影響其抗菌和抗癌等生物活性的強(qiáng)弱（參見(jiàn)K.?Krishnan,?K.?Prathiba,?V.?Jayaprakash,?A.?Basu,?N.?Mishra,?B.?Zhou,?S.?Hu,?Y.?Yen,?Bioorg.?Med.?Chem.?Lett.?2008,18:?6248-6250）。另外，鉍的化合物因其高效低毒性，不但在臨床上用作抗菌藥物，如用于治療梅毒，瘧疾，胃炎和結(jié)腸炎（如水楊酸亞鉍BBS被用做治療十二指腸、消化性潰瘍、潰瘍性結(jié)腸炎、腹瀉等胃腸道疾病；鈉/鉀酒石酸鉍，鉍奎寧碘，氯化鉍等用于治療梅毒；枸櫞酸鉍用于治療結(jié)腸炎；氧化鉍用于治療傷口感染），而且具有抗癌活性，如²¹²Bi和²¹³Bi化合物已被用于放射療法治療癌癥的靶點(diǎn)。深入研究和探索鉍與生物分子（肽類(lèi)，蛋白質(zhì)和酶）之間的相互作用，將使人們進(jìn)一步了解鉍化合物的藥理機(jī)制，從而使鉍化合物在醫(yī)藥領(lǐng)域得到更廣泛的應(yīng)用。