[發明專利]一種羅氟司特原料的制備方法和檢測方法

有效

• 申請號: 201210492937.6
• 申請日: 2012-11-27
• 公開（公告）號: CN102964297B
• 公開（公告）日: 2018-05-04
• 發明（設計）人: 張觀福
• 申請（專利權）人: 貴州信邦制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D213/75
• 分類號: C07D213/75;G01N21/78;G01N21/35;G01N30/02
• 代理公司: 北京聯創佳為專利事務所(普通合伙)11362
• 代理人: 郭防

技術領域

本發明涉及一種羅氟司特原料的制備方法和檢測方法，屬于藥物化學技術領域。

背景技術

慢性阻塞性肺病（chronic obstructive puLmonary diseases簡稱COPD）是一種具有氣流受限特征的可以預防和治療的疾病，氣流受限不完全可逆、呈進行性發展，與肺部對香煙煙霧等有害氣體或有害顆粒的異常炎癥反應有關。COPD主要累及肺臟，但也可引起全身(或稱肺外)的不良效應。慢性阻塞性肺病還常與心力衰竭和代謝綜合征等密切相關，這些慢性共患疾病的存在可能會進一步加重慢性阻塞性肺病的臨床表現。作為一種氣道和肺部的慢性炎癥性疾病，慢性阻塞性肺病已成為全球常見疾病和致人死亡的主要病因之一。

羅氟司特為磷酸二酯酶4抑制劑，用于輔助支氣管擴張劑維持治療成人與慢性支氣管炎相關且有頻繁病癥惡化史的重度COPD患者，以降低COPD惡化的風險。羅氟司特的作用機制為通過抑制肺部細胞內的PDE4，防止CAMP水解，從而阻斷炎癥反應信號傳遞，減少炎癥介質的釋放，進而抑制如COPD和哮喘等呼吸道疾病對肺組織造成的損傷，起到抗炎作用。

羅氟司特原研藥是由Nycomed公司開發、以期用于治療哮喘和慢性阻塞性肺病的一個新型口服藥物，2010年7月已在歐盟獲準用于輔助支氣管擴張劑維持治療重度慢性阻塞性肺病（COPD）患者，在歐盟國家，其商品名為Daxas；2011年2月28日，美國FDA批準其用于降低伴慢性支氣管炎和有急性加重史的嚴重COPD患者的癥狀惡化風險，在美國的商品名為DaLiresp；原研藥上市的劑型為片劑，規格為500μg，推薦用法用量為每天一次，每次一片（500μg）。

專利公開號為“CN1126468A”、申請號為“94192659.1”的專利文件中公開了以下技術內容：在合成羅氟司特時，以四氫呋喃為溶劑，NaH做堿來制備中間體2，再與中間體1縮合得到羅氟司特。而實驗過程中發現用NaH做堿制備中間體2時有大量氫氣產生，不易控制，同時精制產品溶于溶劑時有乳光產生，可能是NaH中的雜質帶來。

此外，目前對羅氟司特原料還沒有一套嚴格可靠的質量檢測標準。如果沒有嚴格的質量標準，得到的產品不能確保其質量，結果必將影響該藥物的臨床療效；所以為提高以羅氟司特為原料制成的藥物制劑的治療作用，確保用藥的安全、有效及產品質量的穩定，制定一個嚴格可靠的質量標準成為保證藥品質量的基本要求。隨著現代儀器分析技術的發展，高效液相色譜法等分析方法在藥品的質量控制中得到了越來越廣泛的應用。

發明內容

本發明的目的在于：提供一種羅氟司特原料的制備方法和檢測方法。本發明針對現有技術的不足，對羅氟司特原料的制備工藝進行了優化，使其對治療COPD等疾病的療效更為顯著，并建立了系統的、完整的、有效的成分鑒別和含量測定方法，可有效控制該藥品的質量，從而確保其臨床療效。

以齊墩果酸為原料合成1α,2α-二羥基齊墩果酸，并對其進行了CCL4所致肝細胞損傷的保護活性篩選，發現該化合物及其鹽對四氯化碳誘導體外肝細胞損傷和體內肝損傷具有很好的保護作用，對四氯化碳誘導小鼠肝損傷有很好的保護作用，可應用于保肝藥物的制備中。

本發明的技術方案：一種羅氟司特原料的制備方法，取3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸SM-1、氯化亞砜、二甲基甲酰胺和甲苯混合，發生酰氯化反應得中間體1，再取3，5-二氯-4-氨基吡啶SM-2、四氫呋喃和叔丁醇鉀混合，發生成鹽反應得中間體2的四氫呋喃溶液，后取中間體1、中間體2和四氫呋喃混合，發生酰胺化反應得羅氟司特粗品，對羅氟司特粗品進行精制即得；其反應路線如下：

前述制備方法中四個步驟的具體過程分別為：

步驟一、由化合物SM-1制備中間體1的具體過程為：取3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸35g、氯化亞砜39mL、二甲基甲酰胺1mL、甲苯350mL，攪拌使固體溶解，升溫至80±5℃，再于80±5℃保溫反應3h，當室溫自然冷卻至50℃時，將反應液真空減壓蒸干溶劑，得到40g中間體1；

步驟二、由化合物SM-2制備中間體2的具體過程為：取四氫呋喃350mL、3，5-二氯-4-氨基吡啶48.9g攪拌至固體溶解，分三批加入叔丁醇鉀33.5g，同時控制反應液溫度在10℃以下，叔丁醇鉀加入完畢后，再于0～10℃保溫反應20min，得到中間體2的四氫呋喃溶液；