[發(fā)明專利]一種羅氟司特原料的制備方法和檢測方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210492937.6
• 申請日: 2012-11-27
• 公開（公告）號: CN102964297B
• 公開（公告）日: 2018-05-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張觀福
• 申請（專利權(quán)）人: 貴州信邦制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D213/75
• 分類號: C07D213/75;G01N21/78;G01N21/35;G01N30/02
• 代理公司: 北京聯(lián)創(chuàng)佳為專利事務(wù)所(普通合伙)11362
• 代理人: 郭防

1.一種羅氟司特原料的制備方法，其特征在于：取3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸SM-1、氯化亞砜、二甲基甲酰胺和甲苯混合，發(fā)生酰氯化反應(yīng)得中間體1，再取3，5-二氯-4-氨基吡啶SM-2、四氫呋喃和叔丁醇鉀混合，發(fā)生成鹽反應(yīng)得中間體2的四氫呋喃溶液，后取中間體1、中間體2和四氫呋喃混合，發(fā)生酰胺化反應(yīng)得羅氟司特粗品，對羅氟司特粗品進(jìn)行精制即得；其反應(yīng)路線如下：

其中，由化合物SM-1制備中間體1的具體過程為：取3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸35g、氯化亞砜39mL、二甲基甲酰胺1mL、甲苯350mL，攪拌使固體溶解，升溫至80±5℃，再于80±5℃保溫反應(yīng)3h，當(dāng)室溫自然冷卻至50℃時(shí)，將反應(yīng)液真空減壓蒸干溶劑，得到40g中間體1；

由化合物SM-2制備中間體2的具體過程為：取四氫呋喃350mL、3，5-二氯-4-氨基吡啶48.9g攪拌至固體溶解，分三批加入叔丁醇鉀33.5g，同時(shí)控制反應(yīng)液溫度在10℃以下，叔丁醇鉀加入完畢后，再于0～10℃保溫反應(yīng)20min，得到中間體2的四氫呋喃溶液；

由中間體1和中間體2制備羅氟司特粗品的具體過程為：取中間體1溶于350mL四氫呋喃，將中間體1的四氫呋喃溶液滴入到中間體2的四氫呋喃反應(yīng)液中，同時(shí)控制反應(yīng)液溫度0～10℃，1h滴完，滴完后，于0～10℃保溫反應(yīng)1.5h，再于0～15℃加入1N鹽酸350mL，加完水相pH＝2～3，分出有機(jī)相，水相用乙酸乙酯洗滌，合并有機(jī)相，先用飽和NaHCO₃水溶液洗滌，再用水洗滌，有機(jī)相減壓蒸干，得到濕粗品，將濕粗品放入干燥箱中于60～65℃干燥2h，得羅氟司特粗品50g；

對羅氟司特粗品進(jìn)行精制的具體過程為：取羅氟司特粗品50g、乙酸乙酯190mL攪拌至固體溶解，先升溫到回流，再保溫加熱回流15min，室溫下靜置析晶5h，抽濾，沉淀用冷乙酸乙酯洗滌兩次，將濾餅均勻地鋪于不銹鋼方盤中，放入干燥箱中，于60～65℃干燥2h，得到羅氟司特精制產(chǎn)品40g。