[發明專利]一種非布索坦的合成方法

有效

• 申請號: 201210490393.X
• 申請日: 2012-11-27
• 公開（公告）號: CN102964313A
• 公開（公告）日: 2013-03-13
• 發明（設計）人: 周廣連;劉秀美
• 申請（專利權）人: 周廣連
• 主分類號: C07D277/56
• 分類號: C07D277/56
• 代理公司: 濟南圣達知識產權代理有限公司 37221
• 代理人: 彭成

技術領域

本發明涉及痛風藥物非布索坦的合成方法，屬于藥物化學領域。?

背景技術

非布索坦是日本帝人公司開發的新一代非嘌呤類選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑，臨床上用于治療發生尿酸鹽沉積的慢性高尿酸血癥（包括曾經或現在出現痛風或痛風性關節炎）。該公司于2004年初在日本申請上市，并于2004年底在美國申請上市。其合作伙伴Ipsen公司于2008年5月5日獲歐盟批準（商品名：ADENURIC）在法國上市，與原有治療痛風的常用藥別嘌呤醇相比，該藥的治療效果更加顯著。目前國內外主要相關合成方法有以下幾種：?

1、美國專利US5614520中公開的非布索坦的合成工藝如下：?

此工藝所用原料較昂貴，需要用到劇毒物質氰化鉀和氰化亞銅，且反應條件較為苛刻，不易工業化，所以此條路線工業使用較少，多為實驗室少量制法。?

2、日本專利JP1994329647中公開的非布索坦的合成路線如下：?

此工藝為工業優選路線，此工藝的問題在于：起始原料對羥基苯硫代甲酰胺較貴重且不易制備，制備2-(3-甲酰基-4-羥基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯用到了三氟乙酸，對設備腐蝕較大，不易工業化。?

3、日本專利JPl998045733中公開的非布索坦合成方法：在制備2-(3-甲酰基-4-羥基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯時采用多聚磷酸做溶劑，由于多聚磷酸過于粘稠而不宜工業化。?

4、對羥基硫代苯甲酰胺是非布索坦制備的一個重要中間體，美國專利US20050027128中?采用對羥基苯腈與硫化氫氣體加成的方法合成對羥基硫代苯甲酰胺，由于硫化氫有強烈的臭味且對環境污染較重，不宜工業化。?

5、基于對美國專利US20050027128報導的中間體的合成方法，中國發明專利CN200910035373.1（公開號CN101665471A）做了一定程度的改進，以硫氫化鈉取代了硫化氫，如下：?

工藝中用的起始原料對羥基苯腈的價格也稍微偏高，并且該路線最后引入甲酰基時用了四氯化錫，廢液中的錫如果回收處理不當，會對環境造成一定程度的污染。?

6、近期獲得授權的中國專利CN201010543350.4（公開號CN102229581A），選用3-甲基-4-羥基苯甲醛為起始原料，經歷氰基化、成醚、羰基化、硫代酰胺化以及環合制備了2-(3-甲酰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，如果制備非布索坦還需要再做一步氰基化及水解：?

該工藝中起始原料是三取代的苯，價格本身較昂貴；在引入第二個醛基的過程中對溴代試劑NBS的用量達到了50多個當量，大大過量的NBS的使用會引起成本的升高以及后處理的相應問題，同時這步反應還用到了毒性很高的溶劑四氯化碳，這些因素都會限制該工藝的量產化。?

發明內容

針對上述現有技術，本發明提供了一條適合工業化大規模生產的治療痛風化合物非布索坦2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸的生產工藝。本發明的非布索坦的合成方法以廉價的水楊醛為起始原料，經醛基化、烷基化、硫代酰胺化、環合以及水解制得最終產物，避免了氰化鈉等劇毒試劑以及強腐蝕性試劑三氟乙酸的使用，反應條件溫和，操作簡便，總收率高，易于實現產業化。?

本發明是通過以下具體技術方案實現的：?

一種非布索坦的合成方法，工藝路線如下：?

步驟如下：?

（1）制備4-羥基-1,3-苯二甲醛：?

①水楊醛經氯甲基化反應得到5-氯甲基水楊醛；?

②5-氯甲基水楊醛氧化得到4-羥基-1,3-苯二甲醛；?

反應式如下：?

（2）制備4-羥基-1,3-二苯腈：4-羥基-1,3-苯二甲醛經氰基化得到4-羥基-1,3-二苯腈；?

反應式如下：?

（3）制備4-異丁氧基-1,3-二苯腈：4-羥基-1,3-二苯腈經成醚得到4-異丁氧基-1,3-二苯腈；?

反應式如下：?

（4）制備2-異丁氧基-5-硫代苯甲基酰胺基苯腈：4-異丁氧基-1,3-二苯腈與硫氫化鈉加成反應得到2-異丁氧基-5-硫代苯甲基酰胺基苯腈；?

反應式如下：?