[發明專利]一種非布索坦的合成方法

有效

• 申請號: 201210490393.X
• 申請日: 2012-11-27
• 公開（公告）號: CN102964313A
• 公開（公告）日: 2013-03-13
• 發明（設計）人: 周廣連;劉秀美
• 申請（專利權）人: 周廣連
• 主分類號: C07D277/56
• 分類號: C07D277/56
• 代理公司: 濟南圣達知識產權代理有限公司 37221
• 代理人: 彭成

1.一種非布索坦的合成方法，其特征在于：步驟如下：

（1）制備4-羥基-1,3-苯二甲醛：

①水楊醛經氯甲基化反應得到5-氯甲基水楊醛；

②5-氯甲基水楊醛氧化得到4-羥基-1,3-苯二甲醛；

（2）制備4-羥基-1,3-二苯腈：4-羥基-1,3-苯二甲醛經氰基化得到4-羥基-1,3-二苯腈；

（3）制備4-異丁氧基-1,3-二苯腈：4-羥基-1,3-二苯腈經成醚得到4-異丁氧基-1,3-二苯腈；

（4）制備2-異丁氧基-5-硫代苯甲基酰胺基苯腈：4-異丁氧基-1,3-二苯腈與硫氫化鈉加成反應得到2-異丁氧基-5-硫代苯甲基酰胺基苯腈；

（5）制備2-(3-氰基-4-異丁氧苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯：2-異丁氧基-5-硫代苯甲基酰胺基苯腈與3-氯乙酰乙酸乙酯反應得到2-(3-氰基-4-異丁氧苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；

（6）制備2-(3-氰基-4-異丁氧苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸：2-(3-氰基-4-異丁氧苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯水解得到2-(3-氰基-4-異丁氧苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸。

2.根據權利要求1所述的一種非布索坦的合成方法，其特征在于：所述步驟（1）①具體如下：向反應容器中加入64mL?36％甲醛水溶液、82mL水楊醛和500mL濃鹽酸，冷卻攪拌下，通入HCl氣體，保持反應溫度在15～20℃，反應3.5h后停止反應，靜置2h后抽濾，濾餅以水洗滌3次，得粗產物；將粗產物用乙酸乙酯溶解，以10%碳酸氫鈉溶液洗滌，并用水洗至中性；分液后，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，濾出硫酸鈉，減壓蒸除大部分溶劑，殘留物冷卻后加入石油醚重結晶，得白色針狀結晶，即為5-氯甲基水楊醛。

3.根據權利要求1所述的一種非布索坦的合成方法，其特征在于：所述步驟（1）②具體如下：向反應容器中加入580mL?50％的乙酸溶液和105g六次甲基四胺，冷凝回流使六次甲基四胺溶解，然后冷卻至室溫；再加入99.1g?5-氯甲基水楊醛，水浴加熱回流1h；稍冷后，加入150mL濃鹽酸，再回流5min；降溫至室溫后，將反應混合物在攪拌下緩慢倒入碎冰中，有淡黃色沉淀析出，靜置1h，抽濾，濾餅用水洗兩次，然后以10%碳酸氫鈉溶液洗滌至中性，最后用水洗一次后真空干燥，即得4-羥基-1，3-苯二甲醛。

4.根據權利要求1所述的一種非布索坦的合成方法，其特征在于：所述步驟（2）具體如下：將4-羥基-1,3-苯二甲醛47.0g溶解在470mL乙腈中，控制溫度在15～25℃，加入鹽酸羥胺28.0g，并于15～25℃下攪拌0.5h，然后升溫至回流溫度，反應完全后得到淺黃色溶液，減壓移除大部分溶劑后降溫至室溫，殘留物以乙酸乙酯稀釋后傾入到冰水中，分離有機相，水相再以乙酸乙酯萃取兩次；合并有機相，依次用水、飽和食鹽水洗滌后用無水硫酸鈉干燥；減壓移除溶劑后用二氯甲烷重結晶，得到淺黃色晶體，即為4-羥基-1,3-二苯腈。

5.根據權利要求1所述的一種非布索坦的合成方法，其特征在于：所述步驟（3）具體如下：將4-羥基-1,3-苯二腈41.8g溶解在490mL乙腈中，控制溫度在15～25℃，加入碳酸鉀84g及碘化鉀200mg，加畢，將混合物緩慢升溫到回流溫度，保持回流0.5h后向其中緩慢滴加30mL含有43.7g溴代異丁烷的乙腈溶液，回流下反應9h；減壓下蒸除大部分溶劑后降溫至室溫，殘留物以乙酸乙酯溶解后抽濾除去不溶物，母液以乙酸乙酯稀釋，用水洗滌三次后用飽和食鹽水洗滌，最后用無水硫酸鈉干燥；減壓移除溶劑后用乙醇重結晶，得到黃色晶體，即為4-異丁氧基-1,3-二苯腈。

6.根據權利要求1所述的一種非布索坦的合成方法，其特征在于：所述步驟（4）具體如下：向反應容器中加入4-異丁氧基-1,3-二苯腈35.7g和DMF500mL，攪拌，加入24.1g硫氫化鈉和36.0g六水合氯化鎂，常溫反應；反應完全后，將反應混合物緩慢傾入到2L冰水混合物中，控制溫度在0～10℃，乙酸乙酯萃取后依次用水和飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥，旋干溶劑后用二氯甲烷重結晶，得黃色固體，即為2-異丁氧基-5-硫代苯甲基酰胺基苯腈。