[發明專利]糠酸莫米松與H1受體拮抗劑的復方吸入制劑

在審

• 申請號: 201210490369.6
• 申請日: 2012-11-26
• 公開（公告）號: CN103830727A
• 公開（公告）日: 2014-06-04
• 發明（設計）人: 孫亮;趙琳
• 申請（專利權）人: 天津金耀集團有限公司
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K31/58;A61K9/72;A61P11/06
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技術領域：

本發明涉及含有糖皮質激素H1受體拮抗劑的復方吸入制劑。?

背景技術：

糖皮質激素有抗炎、抗過敏、抗風濕、免疫抑制作用，廣泛的用于治療過敏性與自身免疫性炎癥性疾病。如結締組織病、活動性風濕病、類風濕性關節炎、紅斑狼瘡、嚴重支氣管哮喘、嚴重皮炎、潰瘍性結腸炎、急性白血病等，也用于某些嚴重感染及中毒、惡性淋巴瘤的綜合治療。?

哮喘是一種慢性氣道炎癥，其特征為可逆性氣道阻塞和氣道反應性增高，氣道阻塞由支氣管粘膜炎癥引起的分泌物增加、粘膜水腫和炎癥刺激平滑肌痙攣兩種因素造成；而氣道反應性增高也是由于氣道炎癥引起的支氣管上皮細胞損傷的結果。人們認識到，只有控制氣道粘膜的炎癥，才能達到最終降低氣道高反應性、緩解哮喘癥狀的目的。目前治療哮喘等肺部疾病的藥物主要有以下幾種：（1）β2-受體激動劑，（2）黃嘌呤類藥物，（3）抗膽堿藥，（4）糖皮質激素，（5）抗過敏藥。中國文獻“吸入性激素藥代學和藥效學”（王長征，實用醫院臨床雜志，2007年1月第4卷第1期，16-18）指出，吸入類激素（ICS）已經成為哮喘長期治療的一線藥物，如環索奈德、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松、布地奈德等。該文獻還指出，理想的ICS應該是有效性和安全性的完美結合，盡管ICS較全身性激素在治療的安全性方面已有巨大的進步，但是仍不能很好地滿足臨床治療的需要。長期大劑量使用ICS仍會出現腎上腺皮質功能抑制等不良反應，而且單獨使用所謂安全劑量的ICS(次大劑量)還不能有效地控制多數中重度哮喘。?

組胺是一種化學介質，存在于人體的組織內的肥大細胞和血液的嗜堿性白細胞內。當這些細胞受到免疫性原因或其它理化因素刺激后，抗原與細胞表面的IgE結合，使細胞受傷釋放大量組胺等。組胺通過各組織器官的H1和H2受體引起皮膚和粘膜毛細血管擴張及滲透性增高，產生紅斑和風團；腦血管擴張（發生頭痛）；血壓下降；心率加速和心排出量增加；使支氣管及消化道平滑肌痙攣；胃液分泌增加；組胺刺激神經末梢也導致瘙癢和疼痛。?

H1受體拮抗劑選擇性與組胺靶細胞上的H1受體結合，阻斷組胺H1受體而發揮抗組胺作用；粘附分子是參與機體炎癥反應和免疫反應的重要成分，抗組胺藥物能抑制粘附分子介導的炎癥反應。H1受體拮抗劑可根據其起效速度，藥代動力學特征及對H1受體的選擇性和鎮靜作用的有無，分為第一代和第二代。?

H1受體拮抗劑在具有抗過敏的作用的同時也具有副作用，其中最突出是中樞抑制作用，如嗜睡等，無論是第一代還是第二代H1受體拮抗劑均有類似的不良反應。?

該種不良反應主要是由于H1受體拮抗劑在使用中均采用口服等全身給藥途徑，同時藥物劑量較大，基本上都在5mg/天以上，在發揮抗過敏作用的同時，也會對中樞神經系統產生不良反應。?

發明內容：

我們驚奇的發現，當微量的H1受體拮抗劑制成吸入制劑時，在糠酸莫米松組成復方藥?物時，在治療哮喘時也可以產生較好的作用，療效更加明顯，其效果既好于單獨吸入糠酸莫米松或H1受體拮抗劑，也好于先后吸入兩種藥物，說明兩者在同時吸入時產生了協同效果。?

一種復方吸入制劑，含有作為活性成分的糠酸莫米松和一種或幾種H1受體拮抗劑，以及一種或幾種適用于吸入給藥的藥用輔料。?

所述H1受體拮抗劑為氯雷他定、地氯雷他定、西替利嗪、左西替利嗪、阿司咪唑、酮替芬、依巴斯汀、非索非那定、阿伐斯汀、甲喹吩嗪、咪唑斯汀及其鹽中的一種或幾種。優選為氯雷他定、地氯雷他定、西替利嗪、左西替利嗪、依巴斯汀、咪唑斯汀、阿伐斯汀、甲喹吩嗪、酮替芬及其鹽酸鹽、富馬酸鹽中的一種或幾種。更優選為氯雷他定、地氯雷他定、鹽酸西替利嗪、鹽酸左西替利嗪中的一種或幾種。?

所述的復方吸入制劑，糠酸莫米松和H1受體拮抗劑的重量配比為1：0.1-10。優選為1：0.5-5。?

所述的復方吸入制劑為粉霧劑或氣霧劑。優選為粉霧劑。所述的粉霧劑，活性成分的D90粒徑為1～10μm。優選D90粒徑為5～10μm。?

所述的粉霧劑，所述的藥用輔料包括載體、附加劑中的一種或幾種。所述的載體是糖類、氨基酸、卵磷酯、磷脂酰膽堿中的一種或幾種。?

所述氨基酸為甘氨酸、纈氨酸、亮氨酸中的一種或幾種。?

所述糖類為單糖、二糖、衍生糖，單糖為甘露醇、果糖、葡萄糖，所述二糖為麥芽糖、海藻糖、纖維二糖、乳糖、蔗糖，所述的衍生糖為八醋酸纖維二糖酯、八醋酸蔗糖酯、八醋酸乳糖酯、五醋酸葡萄糖酯、六醋酸甘露醇酯和八醋酸海藻糖酯。?