[發明專利]19-羧基穿心蓮內酯衍生物、制備方法及其醫藥用途

無效

• 申請號: 201210488589.5
• 申請日: 2012-11-27
• 公開（公告）號: CN102964320A
• 公開（公告）日: 2013-03-13
• 發明（設計）人: 薛曉文;陳東升;宋雅萍
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D307/60
• 分類號: C07D307/60;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及穿心蓮內酯衍生物的合成方法及醫藥用途，具體是指19-羧基穿心蓮內酯衍生物的合成方法及在制備抗腫瘤藥物中的用途，屬于藥物化學領域。?

背景技術

惡性腫瘤的發病率呈逐年上升趨勢，已成為嚴重危害人類健康的常見疾病。盡管目前已上市的抗腫瘤藥物品類繁多，但仍不能滿足臨床需求，因此開發療效確切、副作用小的新型抗腫瘤藥物則顯得尤為迫切。?

穿心蓮內酯(Andrographolide)系爵床科植物穿心蓮Andrographis?paniculata(Burm.f.)Nees中提取得到的二萜內酯類化合物，是穿心蓮的主要有效成分之一?，F代藥理學研究表明穿心蓮內酯具有抗菌、抗病毒、抗腫瘤、免疫調節以及抗HIV等作用。[S.Nanduri，et?al.WO2001085709；J.X.Chen，et?al.Biol.Pharm.Bull.2009，8：1385-1391；H.Y.Chung，et?al.Planta.2005，71：1106-1111；S.Rajagopal，et?al.J.Exp.Ther.Oncol.2003，3：147-158；T.G.Kim，et?al.In?Vivo.2005，19(3)：551-557；R.Ajaya.Kumar，et?al.J.Ethnopharmacol.2004，92：291-295；C.G.Jiang，etal.Anticancer?Res.2007，27：2439-2447；Y.C.Lee，et?al.Eur.J.Pharmaol.2010，63：23-32；Y.Ding，et?al.J.Exp.Cell?Res.2008，314(3)：590-602]?

鑒于穿心蓮內酯在抗腫瘤方面的誘人潛力，許多研究者對其結構進行了改造，以期得到抗腫瘤活性更好的化合物。印度研究人員Nanduri等首次考查了穿心蓮內酯的抗腫瘤構效關系，發現完整的內酯環結構對其抗腫瘤活性有重要作用，而8，17雙鍵環氧化后對其活性無明顯影響。在此基礎上該研究小組合成了一系列3，14，19-OH酯化的衍生物，藥理實驗證明這些化合物在體外對多種人癌細胞，如乳腺癌細胞MCF-7、中樞神經癌細胞U251、結腸癌細胞SW?620、肺癌細胞H?522、卵巢癌細胞SK?OV3、前列腺癌細胞DU145、腎癌細胞A?498等有明顯抑制作用。[S.Nanduri，et?al.Bioorg?Med?Chem?Lett.2004，14：4711-4717]Chowdhury和Saeeng等兩個研究小組在保留穿心蓮內酯完整內酯環的基礎上也分別合成了一系列3，14，19-OH酯化的衍生物，體外細胞毒試驗顯示部分改造后的化合物抗腫瘤活性有明顯增強。[C.Chowdhury，et?al.Bioorg?Med?Chem?Lett.2010，20：6947-6950；R.Saeeng，et?al.Bioorg?MedChem?Lett.2012，22：49-52]此外，武漢大學何祥久等研究小組利用生物轉化的方法得到了一系列3，19-OH被氧化的穿心蓮內酯衍生物，體外細胞毒測試顯示部分衍生物有較好的抗腫瘤活性。[X.J.He，et?al.Journal?of?Molecular?Catalysis?B：Enzymatic.2010，62：242-247；X.J.He，et?al.?Journal?of?Molecular?Catalysis?B：Enzymatic.2011，68：89-93]?

由于穿心蓮內酯不穩定的理化性質，在針對其抗腫瘤的結構改造中，已有的研究工作要么改動很小，只對3，14，19-OH進行?；?，要么有較大變化但破壞了完整的內酯環結構。本發明將兩者結合起來，既保留對抗腫瘤有重要作用的完整內酯環結構，又將19-OH氧化為羧基，以便開發新型的19-羧基穿心蓮內酯抗腫瘤衍生物。?

發明內容

本發明的目的在于提供一種新的有藥用價值的19-羧基穿心蓮內酯衍生物。?

本發明的目的還在于提供一種新的有藥用價值的19-羧基穿心蓮內酯衍生物的制備方法。?

本發明的目的還在于提供一種新的有藥用價值的19-羧基穿心蓮內酯衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應用。?

本發明的目的通過以下技術方案實現：?

一種19-羧基穿心蓮內酯衍生物，具有如通式(1)所示的結構：?