[發(fā)明專利]一種丹酚酸A組合物及其制備藥物用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210487093.6
• 申請(qǐng)日: 2012-11-20
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103142571A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-06-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 廖祝元;蔡元魁;李志勇;曾發(fā)林;程帆;王章偉;湯新乾
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 陳飛虹
• 主分類號(hào): A61K31/343
• 分類號(hào): A61K31/343;A61K31/216;A61K36/537;A61P9/10;A61P7/02;A61P25/00
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種丹酚酸A組合物及其制備藥物用途。

技術(shù)背景

缺血性心臟病(IHD)是由于冠狀動(dòng)脈循環(huán)改變引起冠狀動(dòng)脈血流和心肌需求之間不平衡而導(dǎo)致的心肌損害，最常見(jiàn)的原因是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、冠狀動(dòng)脈血栓及冠狀動(dòng)脈痙攣，約占缺血性心臟病的90％左右。其共同點(diǎn)是由于心肌供血不足所致氧的供需矛盾而造成心肌缺血、缺氧，心肌能量代謝不正常，不能支持心臟正常工作，從而發(fā)生一系列病理生理改變及癥狀，引起心絞痛發(fā)作，甚至發(fā)生心肌梗塞而危及生命。根據(jù)冠狀動(dòng)脈病變的部位、范圍及病變嚴(yán)重程度、心肌缺血程度，臨床分五類：無(wú)癥狀型心肌缺血、心絞痛型、心肌梗死型、缺血性心肌病型、猝死型。以心絞痛、心肌梗死、心源性猝死較為常見(jiàn)。而這些因冠脈病理改變引起的心臟病統(tǒng)稱為冠狀動(dòng)脈性心臟病簡(jiǎn)稱冠心病。因此一般情況下所說(shuō)的缺血性心臟病主要指冠心病、心絞痛。心臟沒(méi)有“氧倉(cāng)庫(kù)”，完全依賴心肌血供，所以一旦缺血，立刻會(huì)引起缺氧。氧是心肌細(xì)胞活動(dòng)必不可少的物質(zhì)，正常心肌細(xì)胞攝取血液氧含量達(dá)65～75％，其它組織僅攝取10～25％。心肌缺氧的直接后果是心肌細(xì)胞有氧代謝減弱，產(chǎn)能減小，使心臟活動(dòng)時(shí)必需的能量供應(yīng)不足，引起心絞痛、心律失常、心功能下降。同時(shí)，代謝的廢物也不能被有效及時(shí)地清除，易產(chǎn)生不利影響。缺血、缺氧、缺能量，最終會(huì)影響心臟的收縮功能。若有20％～25％的心肌停止收縮，通常會(huì)出現(xiàn)左室功能衰竭；若有40％以上的心肌不能收縮，就會(huì)有重度心泵功能衰竭。如果這種情況突然發(fā)生，就會(huì)出現(xiàn)非常危險(xiǎn)的心源性休克。急性心肌梗死就常與這種情況相關(guān)。心肌缺血還會(huì)損害舒張功能。收縮不良和舒張不良結(jié)合起來(lái)，可引起復(fù)雜的物質(zhì)代謝紊亂和心肌電活動(dòng)失常。

因此改善心臟血管功能，增加心肌的供血供氧、降低氧的消耗，改善心肌代謝，緩解心絞痛，減小心肌梗死面積是藥物治療的主要目的。目前治療缺血性心臟病主要包括藥物治療和介入(PICA)或搭橋等手術(shù)治療。心絞痛發(fā)作時(shí)一般用硝酸脂類藥物，如舌下含化硝酸甘油，起效快，但是只能用于救急，緩解癥狀，不能從根本上治療心肌缺血。緩解期用藥包括硝酸酯類、他汀類、ACEI、β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑、溶栓藥(尿激酶、鏈激酶等)及中藥等。能量代謝障礙是心肌缺損傷的使動(dòng)因素之一，近年來(lái)，通過(guò)優(yōu)化調(diào)節(jié)心肌能量代謝發(fā)揮抗心絞痛的一類促代謝類藥物亦頗受關(guān)注，有望成為新的一類治療或輔助藥物。而目前主要以冠脈血運(yùn)重建術(shù)、盡快恢復(fù)血流灌注為原則的缺血性心臟病基礎(chǔ)治療方法，亦存在不可忽視的風(fēng)險(xiǎn)：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究發(fā)現(xiàn)，隨著血運(yùn)的恢復(fù)，某些受損的心肌細(xì)胞功能及結(jié)構(gòu)破壞反而加重，即發(fā)生心肌缺血再灌注損傷(myocardial?ischemia?reperfusion?injury，MIRI)。再灌注損傷是在心肌缺血后，再灌注的早期，氧化應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致心肌中產(chǎn)生大量氧自由基、超氧陰離子，連同細(xì)胞及線粒體內(nèi)鈣超載等因素加速心肌細(xì)胞凋亡及壞死，使得心肌梗死范圍擴(kuò)大、心功能迅速惡化。臨床表現(xiàn)為在閉塞的冠狀動(dòng)脈再通及梗死區(qū)血液灌流重建后一段時(shí)間內(nèi)，有的患者發(fā)生血壓驟降、心功能不全、心律失常甚至猝死等一系列病情惡化的現(xiàn)象。臨床實(shí)踐中如心肌梗死溶栓再通后、冠脈搭橋、心臟移植、心臟驟停心臟復(fù)蘇后、體外循環(huán)心臟手術(shù)后等均存在再灌注損傷問(wèn)題。如何做到既保證盡早恢復(fù)缺血組織的血流，又減輕甚至解除再灌注損傷的發(fā)生便成為又一冠心病防治中的重要課題。

世界衛(wèi)生組織在《全球疾病負(fù)擔(dān)》報(bào)告中發(fā)出警告，心血管系統(tǒng)疾病已成為全球范圍的主要死因。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，全球每年近2000萬(wàn)人突發(fā)急性心血管病，致死亡數(shù)占全球死亡的30％以上，其中43％死于冠心病。在地域分布上，80％以上的心血管疾病死亡發(fā)生在低中等收入國(guó)家。據(jù)報(bào)道，美國(guó)每年約有45～50萬(wàn)人死于心臟性猝死，而其中以缺血性心臟病(冠心病)占猝死原因的80％以上。近幾十年，冠心病發(fā)病率在我國(guó)逐年增高，目前在各類心臟病中居首位。2010年中國(guó)國(guó)家統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)超過(guò)40％的人死于心血管疾病。冠心病的有效防治已成為不容忽視的全球性公共健康問(wèn)題，這類疾病防治藥物的研制已連續(xù)被列為我國(guó)“十一五”、“十二五”創(chuàng)新藥物重大專項(xiàng)研究的重點(diǎn)內(nèi)容，且將成為今后很長(zhǎng)一段時(shí)間重點(diǎn)研究的藥物類別，有著重大的社會(huì)意義和經(jīng)濟(jì)價(jià)值。