[發明專利]蜂膠殼聚糖牙周緩釋溫敏原位凝膠及制備方法

有效

• 申請號: 201210485665.7
• 申請日: 2012-11-26
• 公開（公告）號: CN102920652A
• 公開（公告）日: 2013-02-13
• 發明（設計）人: 丁仲鵑;稅艷青;李寶才;孫劍
• 申請（專利權）人: 昆明醫科大學
• 主分類號: A61K9/06
• 分類號: A61K9/06;A61K47/36;A61K47/40;A61K35/64;A61P1/02
• 代理公司: 昆明科陽知識產權代理事務所 53111
• 代理人: 孫山明

技術領域

本發明屬于牙周病治療局部緩釋藥物的制備方法，特別是以溫敏原位凝膠制備牙周緩釋藥物的方法。?

背景技術

在口腔治療領域，國內外均有蜂膠（propolis）的相關研究及臨床報道。1997年Yong等通過研究發現，蜂膠對口腔致病菌以及酶的活性具有較明顯抑制作用，2007年Bruschi等報道了采用蜂膠緩釋劑治療牙周炎，初步研究表明，該系統具有潛在治療牙周炎的作用，值得進行臨床評價，2008年蔣琳等研究了蜂膠及蜂膠奧硝唑合劑對牙齦卟啉單胞菌生長的影響，發現蜂膠對牙齦卟啉單胞菌的生長有較好的抑制作用,并能夠增強奧硝唑的體外抗菌活性，同時，還能減少抗生素的使用，從而降低藥物副作用及細菌耐藥性的產生。然而，蜂膠難溶于水，局部給藥方式不理想，影響了蜂膠在臨床的應用。?

原位凝膠?(in?situ?gel)是指能以溶液狀態給藥后，在用藥部位對環境變化響應，立即發生相轉變形成非化學交聯的半固體制劑。目前，可用于人體的原位凝膠系統主要有泊洛沙姆凝膠系統，殼聚糖凝膠系統，藻酸鹽凝膠系統等。隨著高分子材料的發展，為原位凝膠牙周局部緩釋給藥提供了良好的藥物載體，使局部給藥體系作為牙周病臨床藥物逐漸凸顯其優越性。?

殼聚糖為甲殼素脫乙酰衍生物，是一種天然的生物高分子線形多糖。在自然界中，殼聚糖廣泛存在，每年生物合成的資源量高達100億噸，是地球上僅次于植物纖維的第二大生物資源。殼聚糖原位溫敏凝膠（chitosan?Thermosensitive?in?situ?gel）可以溶液狀態給藥并在用藥部位發生相轉變，形成半固體制劑。Jothi(2009)等采用殼聚糖溫敏凝膠緩釋?

系統包裹氯應用于實驗動物牙周炎，獲得了較好治療效果。殼聚糖分子結構圖如下：?

羥丙基β-環糊精是由7個葡萄糖分子以α-1，4糖苷鍵連接而成的中空筒狀分子。該分子一端開口較大，另一端較小，內徑為6.0-6.5à；分子內部呈疏水性，外部呈親水性。大小合適的疏水性分子容易進入β-環糊精的中間孔洞內，形成包合物，被包合的分子與β-環糊精以氫鍵和范德華力相互作用，使進入β-環糊精的中間孔洞內的疏水性分子所形成的包合物具有較好的穩定性。基于β-環糊精的特殊的分子結構，β-環糊精經常作為壁材被用于藥物、香精緩釋微膠囊的制備，以達到藥物和香精緩慢釋放并且延緩氧化變質的目的（Loftsson,?T.Pharmaceutical?Sciences.?1996,85,1017-1024.）。羥丙基β-環糊精作為一種新型功能分子，對熱穩定，對肌肉和粘膜幾乎無刺激性，且無腎毒性，溶解度在室溫（20℃）下可大于750g/L，被歐洲及美國批準用于口服和注射制劑的處方。?

發明內容

本發明的目的是通過試驗研究分子量和脫乙酰度及其他組成對殼聚糖溫敏凝膠的成膠時間、成膠溫度以作為溫敏凝膠空白基質，同時，以具有一定抑菌濃度的蜂膠提取物作為牙周緩釋藥物，研究和提供包合蜂膠的緩釋微膠囊的包合材料，提供適于蜂膠緩釋釋放的蜂膠殼聚糖牙周緩釋溫敏原位凝膠。?

本發明另一目的是提供一種蜂膠殼聚糖牙周緩釋溫敏原位凝膠的制備工藝。?

本發明蜂膠殼聚糖牙周緩釋溫敏原位凝膠：?

（1）以濃度為2g/100mL的殼聚糖乙酸溶液與濃度為125g/100mLβ-甘油磷酸鈉水溶液按體積比5：2混合，作為空白基質溫敏原位凝膠；?

其中，殼聚糖的脫乙酰度為70%～95%、分子量為10萬～90萬；?

（2）以濃度為10g/100mL的羥丙基β-環糊精水溶液包合蜂膠，羥丙基β-環糊精水溶液與蜂膠之間的質量比為1：2，作為蜂膠/羥丙基β-環糊精蜂膠的緩釋微膠囊；?

所述蜂膠的最低抑菌濃度為1.25g/100mL；?

（3）蜂膠殼聚糖牙周緩釋溫敏原位凝膠由步驟（1）空白基質的溫敏原位凝膠與步驟（2）蜂膠/羥丙基β-環糊精蜂膠的緩釋微膠囊混合組成。?

所述凝膠進一步為在步驟（1）中選擇脫乙酰度為90%，分子量為90萬的殼聚糖。?

所述凝膠的成膠溫度為36℃，成膠時間為65秒，該溫敏凝膠中蜂膠/羥丙基β-環糊精的緩釋微膠囊溶出緩慢平穩，蜂膠在37±0.5℃、24h內釋放度達99%以上。?

蜂膠殼聚糖牙周緩釋溫敏原位凝膠之一的制備方法：?