[發明專利]具核素成像、熒光成像與磁共振成像功能的載藥納米粒及其制法和用途

無效

• 申請號: 201210484246.1
• 申請日: 2012-11-23
• 公開（公告）號: CN102921022A
• 公開（公告）日: 2013-02-13
• 發明（設計）人: 丁寅;陳洪淵;徐靜
• 申請（專利權）人: 南京大學
• 主分類號: A61K49/00
• 分類號: A61K49/00;A61K49/12;A61K49/14;A61K49/18;A61K51/06;A61K51/08;A61K51/12;A61K9/14;A61K47/36;A61K47/38;A61K47/42;A61K103/00;A61K103/10
• 代理公司: 南京知識律師事務所 32207
• 代理人: 黃嘉棟

背景技術

氧化鐵等磁性納米微粒作為一種重要的生物材料在生物醫藥，如磁共振造影劑方面取得了廣泛的應用?(J?Am?Chem?Soc?2005;127:5732，J?Am?Chem?Soc?2008;130:7542.)。目前，氧化鐵納米微粒正作為納米平臺來構建多功能的成像探針?(Angew?Chem?Int?Ed?2009;48:4174)?。其中一項非常重要的工作就是將藥物負載到造影探針上制備集治療、成像與示蹤為一體的診療探針?(Adv?Funct?Mater?2009;19:1553)?。

但只通過氧化鐵帶來的單一的成像模式，不能一次獲得足夠的生物學信息滿足臨床的需要，因此同一探針的多模態成像成為目前醫學成像的發展趨勢，不同模態的成像技術可以提供不同信息，如PET/CT?技術，PET圖像提供生物體的功能信息，CT圖像提供生物體的結構信息，將兩種信息結合就可以確切了解在生物體的某個位置的功能狀態。單模態成像只能觀測一個方面，而多模態成像則可以同時觀測生物體內的兩個甚至兩個以上的組織信息，這對研究生物體內不同系統之間的相互作用至關重要。多模態成像使得實時動態觀察生物有機體內的生物反應變化過程成為現實，使得人們可以直觀地從基因表達、蛋白質相互作用、信號網絡、細胞功能的多層面、多視角、觀察研究有機個體發育、遺傳進化、重大疾病發生、環境對生命個體影響等生命現象的發生、發展過程，對闡釋生命活動的基本規律，揭示疾病發生機理，建立疾病預警系統，提高醫療診治水平，探詢發現新藥物具有重大作用。因此對于如何實現將PET成像、熒光成像和磁共振成像幾種不同功能的成像技術結合在一個探針中，從而實現多模態成像具有非常重要的現實意義。

PET?(Positron?Emission?Tomography?正電子發射斷層成像術)是一種核醫學三維成像技術，具有高分辨率，被證明是一種直接的，高靈敏度的技術，它可以用來定量地考察被標記物的體內行為。

熒光成像(Optical?Imaging)?主要采用生物發光(bioluminescence)?與熒光(fluorescence)?兩種技術。這一技術對腫瘤微小轉移灶的檢測靈敏度極高，不涉及放射性物質和方法，非常安全。因其操作極其簡單、所得結果直觀、靈敏度高等特點，在剛剛發展起來的幾年時間內，己廣泛應用于生命科學、醫學研究及藥物開發等方面。

磁共振成像（MRI），利用人體組織中氫原子核（質子）在磁場中受到射頻脈沖的激勵而發生核磁共振現象，產生磁共振信號，經過電子計算機處理，重建出人體某一層面的圖像的成像技術。

磁共振成像（MRI）與PET和熒光成像相比，能提供更好的空間分辨率，因此能很好的描述出微粒的體內分布，而MRI的靈敏度比PET和熒光成像差，而PET成像的信噪比最高，熒光成像的信噪比雖然不及PET成像高，但其靈敏度非常好。由于熒光成像既可以使用小動物成像儀成像，也可以通過熒光顯微鏡或共聚焦顯微鏡來觀察，因此熒光成像成為了構建體外成像和活體成像的橋梁。

氧化鐵納米微粒，無毒，生物可降解，廉價而被作為制備診療探針的原料，但診療探針的研究進展還非常有限。為了達到預期的效果，診療探針必須具有合適的循環時間，良好的病灶聚集能力和高的血管溢出率。然而，普通氧化鐵納米微粒表面不易連接藥物分子?(Small?2006;2:785)。到目前為止，氧化鐵納米微粒負載藥物是通過供價聯接?(J?Am?Chem?Soc?2004;126:7206,?Small?2006;2:785)，藥物的負載率較低，釋放效果也比較差。一種解決辦法是將氧化鐵納米微粒載入具有藥物負載功能的載體中，和藥物一起載入載體中?(Angew?Chem?Int?Ed?2008;47:5362)，而這一體系的藥物負載率較低，預期的臨床循環情況也未知。此外，雖然蛋白基藥物載體，如血清白蛋白（HSA）長期被用于藥物載體(J?Clin?Oncol?2005;23:7794.)，也用來包裹氧化鐵用作造影材料(Angew?Chem?Int?Ed?2009;48:4174)，研究表明血清白蛋白可以延長藥物分子的循環時間，以及腫瘤富集效率。血清白蛋白藥物復合物通常是通過將藥物溶解在極性溶劑中然后加入血清白蛋白的水溶液中而制得(Expert?Opin?Pharmacother?2006;7:1041)。這對于通過共沉淀法或者高溫分解法制得的氧化鐵納米微粒來說并不適合。因為通過水相共沉淀法制得的氧化鐵納米微粒表面的親水性較強，而通過熱分解法制得的氧化鐵納米微粒表面的疏水性太強，都不利于與血清白蛋白形成穩定的復合物。

發明內容