[發(fā)明專利]一種7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210484012.7
• 申請日: 2012-11-23
• 公開（公告）號: CN103012266A
• 公開（公告）日: 2013-04-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉登科;牛端;劉穎;穆帥;解曉帥;張大帥;王平保
• 申請（專利權(quán)）人: 天津藥物研究院
• 主分類號: C07D223/16
• 分類號: C07D223/16
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)制藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種精氨酸加壓素V2受體拮抗劑托伐普坦的中間體7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓的制備方法。

背景技術(shù)

7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓是合成藥物托伐普坦的重要中間體。托伐普坦是日本大冢（Otsuka）公司研制開發(fā)的一種非肽類選擇性V₂受體拮抗劑，能夠降低體液負(fù)荷而不影響電解質(zhì)平衡和腎功能，是一種有效的利尿劑，適用于低鈉血癥等疾病的治療。

該產(chǎn)品的制備國內(nèi)外已有文獻(xiàn)報(bào)道，如文獻(xiàn)中國醫(yī)藥工業(yè)雜志.2009,40(9):648-650中提供了以下合成方法：

此法的第一步中使用對甲基苯磺酰氯來保護(hù)伯胺，完成一系列反應(yīng)后再用PPA為催化劑脫去保護(hù)基團(tuán)，這種方法不僅反應(yīng)步驟長，實(shí)驗(yàn)操作繁瑣，且收率也不盡如人意。在最后脫去保護(hù)基團(tuán)時(shí)使用的PPA粘稠性高，易吸潮，成本較高，存在明顯的缺陷。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種制備7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓的新方法，制備路線如下：

本發(fā)明提供的技術(shù)方案如下：

1、化合物Ⅱ溶于非質(zhì)子溶劑中，加入1~2倍當(dāng)量濃度的強(qiáng)堿，在-20~20℃下，滴加4-溴丁酸乙酯的對應(yīng)非質(zhì)子溶劑，滴加完畢后，保持低溫反應(yīng)0.5h~6h，然后升高溫度，80~150℃繼續(xù)反應(yīng)1h~6h，生成混合物Ⅲ。所述的非質(zhì)子溶劑為乙腈、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）或二氧六環(huán)，強(qiáng)堿為甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀。

2、混合物Ⅲ于稀硫酸中反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后用堿調(diào)節(jié)pH值到7~8，得到化合物Ⅰ，7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓。所述的堿為NaOH、KOH、Na₂CO₃或K₂CO₃的水溶液。

按照上述制備方法制備目標(biāo)化合物Ⅰ，通過控制溫度使兩步反應(yīng)縮減為一步，實(shí)驗(yàn)操作大大簡化，提高了實(shí)驗(yàn)效率。同時(shí)避免了PPA的使用，最終可降低生產(chǎn)成本，增加企業(yè)收益。制得的目標(biāo)化合物Ⅰ收率為70.3%（以化合物Ⅱ計(jì)），純度為99.1%，與現(xiàn)有技術(shù)相比，收率大大提高，產(chǎn)品質(zhì)量也較為滿意。

具體實(shí)施方式

下面對本發(fā)明的具體實(shí)施方式進(jìn)行說明，但不限于這些實(shí)施例。

實(shí)施例1

將化合物Ⅱ（10g，53.9mmol）和甲醇鈉（5.8g，107.8mmol）加至250ml反應(yīng)瓶中，加入100mlDMF攪拌溶解，在-20℃下，將4-溴丁酸乙酯（10.5g，53.9mmol）的DMF溶液(50ml)緩緩滴加至反應(yīng)液中。滴加完畢后，在-20℃下反應(yīng)3h，再升溫至150℃反應(yīng)1h。TLC[展開劑:乙酸乙酯-石油醚（1:5），下同]檢測反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液倒入冰水中，有白色固體析出，濾出固體。將得到的白色固體溶于二氯甲烷中，飽和食鹽水洗（30ml×3），合并有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸盡溶劑，得到白色固體Ⅲ。

將得到的白色固體Ⅲ置于250ml反應(yīng)瓶中，加入25%稀硫酸100ml，60℃反應(yīng)2h，TLC檢測顯示反應(yīng)完全后，冷卻至室溫，在冰浴中用NaOH溶液（1mol／L）調(diào)節(jié)反應(yīng)體系PH至7~8，真空過濾，得到深黃色固體目標(biāo)產(chǎn)物7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓（7.1g，67.1%），純度98.3%（HPLC，歸一化法）。

實(shí)施例2

將化合物Ⅱ（10g，53.9mmol）和乙醇鈉（5.5g，80.8mmol）加至250ml反應(yīng)瓶中，加入100ml乙腈攪拌溶解，在-10℃下，將4-溴丁酸乙酯（10.5g，53.9mmol）的乙腈溶液(50ml)緩緩滴加至反應(yīng)液中。滴加完畢后，在20℃下反應(yīng)0.5h，再升溫至80℃反應(yīng)6h。TLC檢測反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液倒入冰水中，有白色固體析出，濾出固體。將得到的白色固體溶于二氯甲烷中，飽和食鹽水洗（30ml×3），合并有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸盡溶劑，得到白色固體Ⅲ。